中老年男子部分性雄激素缺乏综合征

男子更年期综合征(male climateric syndrome)一词是Werner于1939年首先提出来的，后来又根据对273例50岁以上患者的分析，总结出本病的临床表现为：神经功能紊乱、抑郁，记忆力减退、注意力不集中、容易疲劳，失眠，潮热、出汗和性功能减退等。同义词包括男子绝经期(male menopause)，男性更年期(male climateric)和绝茎(penopause)等。

(一)发病原因

睾丸中的间质细胞(leydig cells)分泌睾酮(testosterone)，受脑下垂体分泌LH的刺激调控影响，在体内起生物作用的是游离睾酮和白蛋白结合睾酮。

健康男性从50～59岁开始出现血清总睾酮和游离睾酮水平下降，一般游离睾酮每年下降1.2%，白蛋白结合睾酮每年降低1.0%，原因：

①随年龄的增长，Leydig细胞总数减少，睾酮最大分泌率降低，

②下丘脑垂体轴改变，LH脉冲式释放减少，活性减弱，睾丸间质细胞不起反应，

③某些慢性病促使血清睾酮水平下降。

男性更年期与女性不同，首先不是所有男性都有更年期，其次无确切的开始时间，再则表现差异性极大，男性更年期的症状和体征包括前列腺增生，性功能减退，疲乏，情绪变化，乳腺发育和轻度女性化，此外，游离睾酮对骨矿物质密度的维持起重要作用，因此，老年男性由于缺乏雄性激素可对骨密度，肌肉脂肪组织和造血功能等造成不良影响。

(二)发病机制

循环中的(睾酮)T约54%与白蛋白结合(Alb-T)，但是结合较松散;约44%与性激素结合球蛋白(SHBG)结合，这种结合比较牢固;其余2%游离(FT)，Alb-T在组织毛细血管床中容易离解，释放出T被组织利用，因而A1b-T和FT统称为生物可利用T(Bio-T)，T的释放有昼夜节律性，早晨释放较多，午夜较少，但其昼夜节律性远不如皮质醇明显。

年龄老化对T分泌的影响尽管有相互矛盾的报道，但是，对88篇发表文献的meta分析表明，年龄与T相关范围为-0.68～ 0.68，为中等度相关，T水平有较大变异，一些老年男子的血清T水平可达青年男子正常值范围的高限，但是，通过频繁采血分析血清总T的分泌节律，可发现老年男子的昼夜节律丧失，无早晨分泌高峰出现，Bio-T测定证明，健康男子的血清Bio-T水平是随年龄的增长而逐渐下降的，血清SHBG水平随年龄而增高，原因可能与肥胖和雌激素水平增高有关，马萨诸塞州老年男子研究(MASS)的结论是平均每年SHBG增加1.2%，FT下降1.2%，A1b-T下降1.0%，总T下降0.4%，引起T分泌减少的原因可能是赖迪细胞的最大分泌能力下降或细胞数目减少，老年男子睾丸的血流量减少。

如果年龄老化造成原发性睾丸功能减退，血清LH水平必然会升高，反过来，如果LH水平升高，血清T水平会降低，此时即使血清T水平仍在正常范围，亦提示存在赖迪细胞功能缺陷，T水平没有显著降低是垂体促性腺细胞增加LH分泌代偿的结果，大多数研究报道老年男子的血清LH是随年龄而增高的，有人发现老年男子的LH和FSH分子酸性更强，可能与分子所含的唾液酸不同有关，提示老年人LH的理化和生物学特性不同于青年人，老年男子的LH和FSH对外源性GnRH兴奋的反应减低，LH脉冲分析发现，约40%的老年男子无脉冲出现，给予外源GnRH脉冲治疗，可诱发LH脉冲分泌，血清FSH水平亦是随年龄老化而增高的，虽然增高的程度有较大的个体差异，以上事实说明年龄老化伴有下丘脑-垂体功能改变，但是机制不明。

男性更年期的症状和体征包括前列腺增生，性功能减退，疲乏，清血变化，乳腺发育和轻度女性化，此外，游离睾酮对骨矿物质密度的维持起重要作用，所有老年男性由于缺乏雄性激素可对骨密度，肌肉，脂肪组织和造血功能等造成不良影响。

其他可能与PADAM有关的临床表现：

①神经和血管舒缩症状：潮热，阵汗，失眠和神经质等;

②情绪和认知功能症状：焦虑，嗜睡，自我感觉不佳，缺乏生活动力，脑力下降，近期记忆力减退，抑郁，缺乏自信心和无原因的恐惧等;③男性化减退症状：体能和精力下降，肌量和肌力下降，性毛脱落和腹型肥胖等;

④性功能减退症状：性欲减退，性活动减少，ED，性欲高潮质量下降，射精无力和精液量减少等。

上述症状与睾丸功能减退的因果关系虽然仍有争论，不同的临床学家在实践中界定PADAM的症状也不尽相同，但是一致认可症状评价是筛查诊断的第1步。

(一)治疗 　　

睾酮补充治疗为试验性质，疗程3个月，如果症状改善，可长期应用;如无效，应即停止治疗。 　　

1.睾酮补充治疗的常用制剂 　　

(1)皮肤贴剂：有阴囊皮肤和非阴囊皮肤贴剂2种，已获FDA批准。2种贴剂均能模拟T分泌的昼夜节律释放T，提供更符合生理剂量的T。由于阴囊皮肤含有较高的5α-还原酶2活性，能将皮肤吸收的睾酮转化为DHT，因此，在应用阴囊贴剂期间，DHT的浓度是过高的，可比正常男子高12倍，这种超生理性高浓度DHT是否对前列腺或其他组织产生不良影响，尚待进一步观察。 　　

(2)口服制剂：首选十一酸睾酮口服剂(商品名安特尔)，甲睾酮由于有严重的肝毒性，不适宜用于长期睾酮补充治疗。安特尔口服后在小肠吸收，经过淋巴系统进入血液循环。因而避开了肝脏分解的首过效应。虽然肠道吸收的具体步骤未明，但是通过测定口服同位素标记安特尔的放射性活性，可以了解安特尔的吸收和转运过程。动物实验安特尔口服后2.5～5h胸导管淋巴液和血浆的放射性同时达峰浓度，4.5～7h后尿中放射性强度达到高峰，24h尿中排出口服剂量的40%。正常男子口服安特尔后血浆T的达峰时间在1～8 h之间，平均4h，约在10h恢复到原来水平，显示有较大的个体差异。睾丸功能减退患者在采用安特尔治疗期间，开始2～3周血浆T和E2水平逐渐上升，并达到坪高。此后即长期保持稳定。常用剂量为80～160mg/d，分2次饭后口服。 　　

(3)肌注制剂：常用的肌注制剂包括环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮和十一酸睾酮注射液，剂量100～200mg，每2周肌注1次。庚酸睾酮200mg单剂肌注后，吸收迅速，6h血浆T水平已达正常范围，24h达峰，以后逐渐下降，13天已降至正常范围下限。 　　

2.睾酮补充治疗的疗效 睾酮补充治疗后体能和精力改善，瘦体量(1ean body mass)增加，骨质矿化增加，腹部脂肪沉积减少，性功能改善，血浆T升至正常水平、E2和DHT水平升高2倍、促性腺激素水平下降。一组23例平均年龄56±13岁的睾丸功能减退患者口服安特尔40mg/d，每8小时1次，疗程60天以上，结果在治疗期间勃起功能、性欲和体能全面恢复正常者占39%，只有性欲和体能恢复者占22%，其余39%无效。在一项双盲安慰剂交叉对照的临床试验中，13例57～76岁男子血清T≤13.9nmol/L，每周肌注庚酸睾酮100mg或安慰剂各3个月，结果注射睾酮期间血清T的最低水平为19.6±0.7nmol/L，3个月治疗结束时，瘦体量显著增加，尿羟脯氨酸排量显著减少，血球比积显著升高，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)显著降低。 　　

3.睾酮补充治疗的安全性问题 T对身体的多个系统或器官有影响，包括红细胞生成、钙内环境稳定、骨骼矿化、脂质代谢、糖代谢、肝功能和前列腺。在长期睾酮补充治疗时，可能发生的最重要不良反应是肝功能损害、脂质代谢紊乱和前列腺增生等。　　

(1)肝功能损害：已经证明具有肝毒性的睾酮制剂几乎毫无例外地是17-烷基化睾酮口服制剂，如甲睾酮、氟甲睾酮(氟羟甲基睾酮)和类似的其他制剂。这些睾酮制剂已不用于长期睾酮补充治疗。安特尔不是17-烷基化结构，没有肝毒性，注射用的环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮也没有肝毒性。 　　

(2)脂质代谢系乱：前面已经提到，睾酮补充治疗可引起总胆固醇和LDLC水平下降，这一点已得到了证实。有关T和心肌梗死关系的研究提示，血清T水平降低是冠状动脉硬化的一个危险因素。复习已发表的研究，各种雄激素[T，FT，DHEA，DHEAS和(或)△4A]和冠状动脉病变相关性的30篇文献，其中18篇的结果是雄激素与冠状动脉病变呈负相关，11篇的结果是二者无关联，只有1篇是肾上腺雄酮与血管造影显示的冠心病呈正相关。因此，大多数研究提示睾酮补充治疗不会增加冠状动脉硬化的危险性，反而会有益处。 　　

(3)前列腺增生：前列腺是一个雄激素依赖性器官，老年人的前列腺增生肥大，并有可能压迫尿道，引起排尿困难。因此。睾酮补充治疗是否会促进前列腺增生或诱发前列腺癌，是睾酮补充治疗过程中备受关注的问题。在正常成年男子，前列腺上皮细胞不断地自我更新，上皮细胞死亡和新生的速率保持平衡.使前列腺既不萎缩，也不过度增生。如果一个成年男子施行去势手术，血浆T水平迅速降至1.0ng/ml以下，前列腺的分泌性上皮细胞大部分凋亡，前列腺容积迅速缩小。提示分泌性上皮细胞是雄激素依赖性的，而基础上皮细胞(可能是一种干细胞)则不依赖于雄激素。分泌性上皮细胞还受许多生长因子的调节，如表皮生长因子(EFG)、变形生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长出因子(FGF)、神经生长因子(NGF)以及IGF-I和IGF-Ⅱ等。这些生长因子通过旁分泌、自分泌和内在分泌(intrasecretion)方式起作用。血液循环中的T弥散进入分泌性上皮细胞，75%以上被5α-还原酶2催化为DHT，然后进入细胞核与雄激素受体结合，激活蛋白合成(分泌性蛋白、酶、生长因子等)过程。 　　

在1个对照研究中，睾丸功能减退患者在睾酮补充治疗6～12个月后，直肠B超测量前列腺容积为19.9～22.8 ml，比不治疗组(11.0～13.5ml)显著增大，但与年龄匹配的正常男子比较，无显著差异。血清前列腺特异抗原(PSA)浓度治疗组(0.88～1.10μg/L)与正常组(0.91～1.14μg/L)比较无差别，但是显著高于未治疗组(0.55～0.73μg/L)。3组间的尿流率和尿流指数无差异。因而睾丸功能减退患者接受睾酮补充治疗不会引起前列腺过度增生。一组35例睾丸功能减退男子口服安特尔80～200mg/d，疗程长达10年，未发现肝功能损害，指检未发现前列腺癌。 　　

(二)预后 　　

目前的证据，睾酮补充治疗后前列腺会有轻度增生，但是一般不会影响排尿。尚没有证据显示睾酮补充治疗会引发前列腺癌，但是会刺激前列腺癌生长，已有前列腺癌的患者禁用睾酮补充治疗。

补充睾酮可增加脂肪以外的固体组织，但睾酮制剂可促使前列腺增生，尚可促成癌肿的发展，一般宜慎用。

伊斯坦布尔Bosphorus心理系使用自我评分相对量化有关症状，包括

①体能症状：全身无力，失眠，食欲减退，骨和关节痛;

②血管舒缩症状：潮热，阵汗，心悸;

③精神心理症状：健忘，注意力不集中，恐惧感，烦躁易怒，对以前有兴趣的事物失去兴趣;

④性功能减退症状：对性活动失去兴趣，对有性感的事物无动于衷，晨间自发勃起消失，性交不成功，性交时不能勃起，根据这些症状持续的时间，评分分为4级：总是(3分)，经常(2分)，有时(1分)，没有(0分)，如果体能症状加上血管舒缩症状的总分≥5，或精神心理症状总分≥4，或性功能减退症状总分≥8，则有罹患PADAM的可能性。

如果症状评分总分达到了界定值，受试者即被认为可能存在PADAM，诊断的第2步是测定Bio-T，如果Bio-T值降低，即可拟诊PADAM，Bio-T值降低的界定可能会受种族，地区和测定方法不同等因素影响，因而应建立自己的标准，圣路易斯大学医学中心的标准是70ng/dl，在这一水平以下定为Bio-T水平降低，一旦作出PADAM诊断，即应进行试验性睾酮补充治疗。

1.性激素与冠心病 冠心病的发病率存在性别差异，从总体看，男性发病率高于女性，主要是女性在绝经前发病率显著低于男性，绝经后女性发病率剧增，短期内达到与男性相近水平，男性及绝经前后女性体内存在显著的性激素水平差异，因此冠心病的发病与体内性激素水平变化有密切关系。

有文献报道，测定59例男性冠心病病人(平均56.98±9.83岁)和27例健康男性(平均53.3±11.26岁)的血清性激素水平，并测定57例绝经后患冠心病女性(63.6±7.3岁)和27例健康女性(60.6±6.8岁)的血清性激素水平，结果：

①男，女冠心病组血清孕酮(P)均增高，

②女性冠心病组睾酮(T)明显增高，

③男性冠心病组E2/P显著降低，

④女性冠心病组E2/P及E2/T均显著降低(表1)，提示：孕激素水平增高及绝经后女性雄激素水平增高是冠心病发病的危险因素。

2.性激素与前列腺增生 李月明等对41例老年人前列腺增生症的手术标本，用放射免疫法测定组织中睾酮(T)，双氢睾酮(DHT)及雌二醇(E2)含量，并与10例健康青年人(意外死亡)前列腺组织的性激素含量测定对比，结果前列腺增生的老年人前列腺组织中DHT及E2含量显著高于健康青年人，而T含量则明显低于青年组(表2)，提示DHT和E2在良性前列腺增生症的发生和发展过程中起调控作用。

3.性激素与衰老 吕少中等测定45例健康老人和30例患冠心病的老人的血浆E2和T含量，同时测血浆过氧化脂质(LPO)，结果：E2和E2/T比值在男性老年冠心病组均升高，T值在男女性老年冠心病人中均降低，而LPO在男女性老年冠心病组均增高(表3)，提示老年人在血浆性激素内环境水平不稳定而发生动脉粥样硬化症的同时，有衰老指标的增高。

4.性激素与胃癌 经研究观察，雄激素对胃癌的发生和生长起抑制作用，而雌激素则起促进作用，Inutsuka等测定胃癌患者血清睾酮含量，无论男女患者(包括早期胃癌)在手术前均下降，手术后逐渐恢复正常;如复发，则睾酮水平又下降。

此外，已证实胃癌细胞中存在雌激素受体，Nishi等测定52例男性患者胃癌组织中雌激素阳性23例(44.2%)，女性更年期患者34例中阳性者7例(20.6%)，且高度恶性型胃癌常见于年轻女性，提示女性激素与胃癌关系密切。