神经纤维瘤病

神经纤维瘤病(neurofibromatosis，NF)系发生于神经主干或末梢神经轴索鞘神经膜细胞及神经束膜细胞的良性肿瘤,是一种常染色体显性遗传性疾病。

(一)发病原因

NF是基因缺陷使神经嵴细胞发育异常导致多系统损害，可归类于神经皮肤综合征，根据临床表现和基因定位，分为神经纤维瘤病Ⅰ型(NFⅠ)和Ⅱ型(NFⅡ)，NFⅠ主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤，外显率高，基因位于染色体17q11.2，NFⅡ又称中枢神经纤维瘤或双侧听神经瘤病，基因位于染色体22q，本病为常染色体显性遗传疾病，患者子女中约半数可发病，NF的发生可能由于基因突变，使具有生长调节的基因功能丧失，从而使该细胞失去控制而增生为肿瘤，是生长在神经干处的以纤维细胞为主的良性肿瘤，NFⅠ基因组跨度350Kb，cDNA长11Kb，含59个外显子，编码2818个氨基酸，组成327kD的神经纤维素蛋白(neutofibronin)，分布在神经元，除5型NF可能为后合子体细胞突变(post-zygotic somatic mutation)外，约50%病例代表新的基因突变，NFⅠ基因是一肿瘤抑制基因，发生易位，缺失，重排或点突变时肿瘤抑制功能丧失而致病，1型NF的基因在染色体17q11.2的中心周围区，该基因编码的神经纤维瘤素(neurofibromin)是一种由ras蛋白转变来的蛋白，具有生长调节机能，2型NF的基因位于染色体22q11-q13的长臂上，其基因编码的神经鞘瘤素(schwannomin)是一种将肌动蛋白支架(aclincytoskeleton)连接到细胞表面的糖蛋白，亦起着生长调节的作用，NFⅡ基因缺失突变引起Schwann细胞瘤和脑膜瘤。

(二)发病机制

本病的发病机制未明，可能是神经嵴发育异常，晚近认为与神经生长因子生成过多或活性过高，促使神经纤维异常增殖，导致肿瘤生长有关，主要病理特点是外胚层神经组织发育不良，过度增生和肿瘤形成，NFⅠ神经纤维瘤好发于周围神经远端，脊神经根，尤其马尾;脑神经多见于听神经，视神经和三叉神经，脊髓内肿瘤包括室管膜瘤和星型胶质细胞瘤，颅内肿瘤最常见为脑胶质细胞瘤，肿瘤大小不等，成梭性细胞排列，细胞核似栅栏状。

1.大体所见 神经纤维瘤并不都与大神经干相连系，亦可起于很小的无髓纤维，有疏松透亮薄包膜，其外无或有轻反应区，在侵袭性纤维瘤病可浸润周围正常组织，钝性剥离很难达到囊外边缘囊块切除，如肿瘤连于主要神经干上，常侵及神经组织，在囊外分离时，可见神经纤维进入及穿出肿瘤，而不像神经鞘瘤，不侵及神经纤维，不损伤神经很难整块切除，大肿瘤多为Ⅲ期病变，瘤内退变成囊腔含有黄色液体者亦常见，神经纤维瘤无包膜，但界限较清楚，位于真皮和皮下组织内，瘤体主要由神经膜细胞和神经鞘细胞组成，并可见很多增生的神经轴索和丰富的小血管，其中的纤维组织较细，排列紧密，轻度卷曲而成波浪状(如图1所示)，有时可见纤维发生黏液变性，牛奶咖啡色斑中表皮基底细胞层黑色素增多，可见巨大的色素颗粒。

2.镜下形态 电镜检查表明这些肿瘤是由成纤维细胞或周围神经的神经膜细胞增生而形成的，主要表现是疏松的梭形细胞产生细纤维状嗜伊红基质，呈起伏的波浪状，有规律性，有吞噬细胞，含有脂质及含铁血黄素;亦有Verocay小体，血管增生，成熟脂肪，成熟纤维结节等，称为混合型神经纤维瘤，NFⅡ多见双侧听神经瘤和多发性脑膜瘤，瘤细胞排列松散，常见巨核细胞。

组织病理检查可见两类病理(图2)改变。

(1)皮肤神经纤维瘤：肿瘤无包膜，由神经衣细胞和神经鞘细胞构成，神经衣细胞为未成熟的胶原纤维束，束内原纤维较细，有些纤维间有黏液，神经鞘细胞呈细长菱形或略弯曲呈波形，胞界不清，胞质呈淡嗜伊红性，两端有明显的长短不一的丝状突;胞核常深染，大都与胶原纤维束疏松平行排列呈波形或涡纹状。

(2)皮下丛状神经纤维瘤：侵犯周围大神经，并见不规则形神经束，增生的神经鞘细胞和胶原纤维组成弯曲的条索，周围为黏液样无定形间质。

免疫组化神经纤维瘤根据其主要细胞类型而有不同的抗原表达，S-100蛋白及4型胶原对神经鞘细胞呈阳性表达，表皮膜抗原对神经衣细胞呈阳性表达，vimentin对成纤维细胞和神经鞘细胞呈阳性表达，神经丝和髓磷脂碱性蛋白对轴突和髓磷脂鞘呈阳性表达。

此外，本病还可有脑膜膨出，脊髓空洞症，和先天性畸形等病变，有些病人尚有神经系统以外的病损，如代谢性骨病引起骨质增生，颅孔闭塞，因正常骨质被成纤维细胞和纤维细胞所取代而使骨质稀疏，囊肿形成;以及先天性脊柱异常，骨囊肿，胫骨假关节形成;也可有某一肢体及半侧舌或面部的肥大，脊柱侧弯等，还有报告大脑皮质组织学异常，灰质异位岛区和局限性神经胶质增生等，这可能是产生智力迟钝的原因。

肿瘤通常为良性，且生长缓慢，大约3%～4%可发生恶变，尤其大型丛状神经瘤更有恶变可能，恶变多为周围性肿瘤，中枢的肿瘤极少有恶变，皮肤纤维瘤和纤维软瘤系由纤维组织增生所形成，多位于真皮或皮下组织，无细胞膜，皮肤色素斑由表皮基底细胞层内黑色素沉积所致。

患者多为成年人，男女发病几率相等，神经纤维瘤可有3个良性分期，即迟发性，活跃性和侵袭性;但也可转变为肉瘤。

1.临床分型 本病临床有七种类型。

1型NF(典型神经纤维瘤)：占所有NF患者的85%以上，患者出现多数神经纤维瘤，大小数毫米至数厘米不等，并出现多数广泛分布的咖啡斑，很少或无神经系统损害，约1/4的6岁以下的患儿和几乎所有老年患者出现虹膜Lisch结节。

2型NF(中枢或听神经瘤病)：与1型的区别为出现双侧听神经瘤。

3型NF(混合型)和4型NF(变异型)：类似2型NF，但出现较多数的神经纤维瘤。

以上4型发生视神经胶质瘤，神经鞘瘤，脑脊膜瘤的危险性较大，且呈常染色体显性遗传。

5型NF(节段型或皮节型神经纤维瘤病)：通常为非遗传性，考虑由后合子体细胞突变所致，可呈双侧性。

6型NF(无神经纤维瘤病)：临床无神经纤维瘤，仅见咖啡斑，其诊断为咖啡斑必须在两代中发生。

7型NF(晚发型神经纤维瘤)：患者20岁后才发生神经纤维瘤，是否为遗传性尚不明。

2.临床特征 特征性损害主要为神经纤维瘤，其他依次为咖啡斑，腋部雀斑，巨大色素性毛痣(神经痣)，骶部多毛症，颅回状皮肤和巨舌。

(1)皮肤症状：

①咖啡斑：几乎所有病例出生时可见皮肤牛奶咖啡斑，色素沉着为本病的标志性损害，是神经纤维瘤的特征之一，形状大小不一，边缘不整，不凸出皮面，好发于躯干非暴露部位，呈色素均匀一致的淡棕色或深棕色不规则圆形或卵圆形，数目不定，大小范围可以从广泛的黑斑到散在性斑块，瘤体内亦可含有色素细胞，直径1.5～5cm(儿童最小直径为0.5cm)的咖啡斑，见于出生一岁的婴儿，青春期前6个以上>5mm皮肤牛奶咖啡斑(青春期后>15mm)具有高度诊断价值，通常提示为l型NF，部分可呈正常肤色，或略带淡红色。

②皮肤纤维瘤和纤维软瘤：皮肤神经纤维瘤为真皮肿瘤，在儿童期发病，单发(如图3所示)或多发的皮面或皮下肿物, 突出皮面或皮下可触及的圆形，梭形或不规则肿物，质地可韧可软，瘤体表面或光滑或粗糙，大小不等，小者如米粒，多为芝麻，绿豆至柑橘大小，有蒂或无蒂，大者重达数千克，可松弛悬垂于体表，呈带状，主要分布于躯干和面部皮肤，也见于四肢，多呈粉红色，肉色，果红色不等，数目不定，可多达数千，触之柔软如疝状，软瘤固定或有蒂，触之柔软而有弹性，浅表皮神经的神经纤维瘤似珠样结节，可移动，可引起疼痛，压痛，放射痛或感觉异常，用手指轻压可将柔软性肿瘤推向脂肪层，松开手指则弹回，可与脂肪瘤鉴别。

A.软疣样增生：皮肤上软疣状的肿瘤增生，全身散在分布(图4)，数量不等，数个至数千个。

B.皮下梭形神经瘤。

C.丛状神经纤维瘤：少见，是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴皮肤和皮下组织大量增生，引起该区域或肢体弥漫性肥大，称神经纤维瘤性象皮病，为沿周围神经缓慢长出的结节，呈弥漫性肿胀，界限不清，肿瘤可高度增生，发生皱褶，臃肿下垂，触摸时犹如一袋蠕虫(图5)，丛状神经瘤常明显地出现在某一神经分布区域，如手部正中神经，面部第五，第八脑神经，或上颈部神经的分布区等，当第八脑神经波及时，就可以引起单侧或双侧耳聋，本瘤如发现基底与深组织开始有紧密固定或快速长大，或局部剧痛时，应怀疑恶性变的可能。

部分瘤体无包膜，肿瘤向外生长，四周境界不甚清楚，往往导致局部和邻近器官的垂坠变形移位，造成明显畸形和功能障碍(图6)，即称神经瘤性象皮病(elephantiasis neuromatosa)。

③其他皮肤损害：全身和腋窝雀斑(crowe征)也是特征之一，大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤，位于中线提示脊髓肿瘤，临床上可误诊为黑色素病，腋窝部雀斑可伸展至颈部，发生于腹股部者可伸展至会阴部，此外皮肤可见青铜色着色和过度色素沉着，亦有伴发黄色肉芽肿者。

(2)神经系统损害：可发生智力发育迟缓，痴呆，癫痫和多种颅内恶性肿瘤，约50%的患者出现神经系统症状，主要由中枢或周围神经肿瘤压迫引起，其次为胶质细胞增生，血管增生和骨骼畸形所致。

①颅内肿瘤：听神经瘤最常见，双侧听神经瘤是NFⅡ的主要特征，常合并脑膜脊膜瘤，多发性脑膜瘤，神经胶质瘤，脑室室管膜瘤，脑膜膨出及脑积水，脊神经后根神经鞘瘤等，视神经，三叉神经及后组脑神经均可发生，少数病例可有智能减退，记忆障碍及痫性发作等。

②椎管内肿瘤：脊髓任何平面均可发生单个或多个神经纤维瘤，脊膜瘤，可合并脊柱畸形，脊髓膨出和脊髓空洞症等。

③周围神经肿瘤：周围神经均可累及，马尾好发，肿瘤呈串珠状沿神经干分布，一般无明显症状，如突然长大或剧烈疼痛可能为恶变。

(3)眼部症状 虹膜Lisch结节几见于所有成年患者，上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和突眼搏动，裂隙灯可见虹膜粟粒状橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch结节，可随年龄增大而增多，是NFⅠ特有的表现，眼底可见灰白色肿瘤，视盘前凸;视神经胶质瘤可致突眼和视力丧失。

(4)骨损害：邻近骨者可压迫骨出现压迹，通常为侵蚀性，可引起骨骼畸形，常见的先天性骨发育异常包括脊柱侧突，前突和后凸畸形，颅骨不对称，缺损和凹陷，先天性胫腓假关节，脊柱裂，脱位和非外伤性骨折，引起肢体过度肥大等，肿瘤直接压迫可导致骨骼改变，如听神经瘤引起内听道扩大，脊神经瘤引起椎间孔扩大，骨质破坏;长骨，面骨和胸骨过度生长，长骨骨质增生，骨干弯曲和假关节形成也较常见;肾上腺，心，肺，消化道及纵隔等，均可发生肿瘤，孤立的深部神经纤维瘤生长缓慢，由于不对称或压迫神经而被发现，生长于腓骨近端可压迫腓总神经而出现足下垂，很少疼痛，但转变为纤维肉瘤者并不少见。

(5)其他：

①内分泌损害：可见肢端肥大症，克汀病，黏液水肿，甲状腺功能亢进，嗜铬细胞瘤，性早熟等。

②肺损害：少数患者可发生弥漫性间质性肺炎。

③恶性肿瘤：皮肤神经纤维瘤偶可发展为神经纤维肉瘤和恶性神经鞘瘤，并有报道伴发wilm肿瘤，横纹肌肿瘤及慢性骨髓性白血病者。

3.中医辨证 中医认为本病多因先天素质缺陷，或劳伤肺气，腠理不密，外邪所搏，气血不和，阻滞经络而发于肌肤。

(一)治疗 　　

目前无特效治疗。手术切除是治疗本病唯一有效的疗法, 部分患者可用放疗，癫痫发作者可用抗痫药治疗。其余措施则主要是对症治疗。 　　

1.手术切除术 手术切除为惟一的治疗方法，手术切除目的是减轻症状，缩小肿瘤体积。听神经瘤、视神经瘤等颅内及椎管内肿瘤可手术治疗。囊内整块切除不像神经鞘瘤那么容易，因其包膜不清楚，且很易复发，囊外边缘切除则复发率较低，而广泛切除则是肯定治疗且复发率很低。在未长在大神经干上者，可广泛或边缘切除，长在大神经干上者，如此切除，将损伤神经带来病废，对此情况仍做囊内切除，虽可出现复发并累及神经，且再行囊内切除就很困难了。一般不做放疗，因可损伤神经。

小而局限者，应一次性完全切除。大而广泛或多发性者通常难以彻底切除，不能根治，可考虑分期切除。首先对有损外观，或妨碍功能，或疑有恶变的部位进行选择性切除。分期切除时应估计切除量的多少。若切除过多，缝合后创缘过紧，可导致创缘坏死、创口裂开等并发症。大部分肿瘤切除可造成软组织缺损，应结合应用显微外科技术进行大块肌皮瓣移植进行修复。 　　

2.皮瓣移植术 即有蒂皮瓣移植，要求皮瓣带有1～2个血管(包括动、静脉)的蒂，以保证皮瓣成活。皮瓣移植有扁平皮瓣移植和管状皮瓣(皮管)移植两类，后者主要应用于外科整形，此处不予介绍。 　　

(1)扁平皮瓣的制作：扁平皮瓣又称单纯皮瓣或开放皮瓣，此种皮瓣以扁平的形式进行移植，常只需1个蒂，有时亦可有两个蒂。皮瓣的长、宽比例一般不超过1.5∶1，但在血运较丰富的头面部，长宽比例可达3～4∶1。在血运较差的小腿部位，长宽比例只能是1∶1，否则就有可能发生血运障碍，影响皮瓣成活。皮瓣的大小可根据血管的走向来设计，蒂部应指向血管的近心端，供皮区创面可直接缝合，或用中厚皮片移植来修复。 　　

(2)皮瓣移植法： 　　

①局部旋转法：是利用缺损周边的部分正常皮肤组织做成皮瓣，将皮瓣局部旋转一定角度转移至缺损处使创面修复。设计旋转皮瓣要求长径比创面长径大，避免移植过紧，缝合后张力过大使切口裂开，同时对皮瓣血运有影响。皮瓣旋转后，常在蒂部近缺损侧，因旋转角度大小不同，出现轻重不等的皱襞。角度越大越明显。但此皱襞不可马上切除，否则会因皮瓣蒂部变窄而导致血运障碍发生坏死。皮瓣移植后的供皮区有的可直接缝合，有的则需移植皮片来修复。 　　②局部推进法：利用皮肤的延伸性，在创面周围的皮肤上形成皮瓣，并将皮瓣向创面做垂直方向推进，以使创面修复。供皮区创面可用“V”形切开的两侧缘稍做分离后拉拢，做“Y”形缝合。也可用“Y”形切开，“V”形缝合来修复创面。 　　

③局部侧移法：在不能直接缝合的较宽创面外方适当距离的部位做减张切口，由切口向创面做皮下分离，形成双蒂扁平皮瓣，以此侧移修复创面。常用于修复小腿胫前区纵向梭形皮肤缺损和有骨组织裸露的创面，皮瓣的长度与宽度之间比一般以1.5∶1为宜，供皮区创面移植中厚皮片修复。 　　

④远位转移法：皮瓣的供皮区位于缺损区的远隔部位，如小腿胫前区创面，可利用对侧小腿皮瓣修复。手指创面可用对侧胸壁皮瓣修复。 　　

3.注意事项 　　

(1)神经纤维瘤的病人有时对手术的耐受性较差，应加注意。 　　

(2)肢体上巨大的肿瘤可经常发生破溃，导致感染化脓，成为最后截肢的适应证。 　　

(3)皮瓣移植术后要妥善包扎固定，尽量使受区组织少变形活动，以保证移植的皮瓣与创面紧密贴附。 　　

4.中医治疗 中医治则：法宜中和气血，通经活络，软坚内消。 　　

方药：丹参15g、鸡血藤30g、赤芍15g、红花15g、厚朴10g、化橘红10g、白芥子10g、橘络10g、全丝瓜10g、白僵蚕10g、土贝母10g。 　　

(二)预后 　　

预后良好，较少发生恶变者，伴发颅内脑膜瘤和神经胶质瘤、周围神经肉瘤和其他恶性肿瘤者预后不良。本病一般发展缓慢，但青春期或妊娠期可加速发展，恶变发生率约为7%。伴发颅内脑膜瘤和神经胶质瘤、周围神经肉瘤和其他恶性肿瘤者预后不良。

进行遗传咨询，预防措施包括避免近亲结婚，携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。

散发者早期诊治，可延长存活期。

诊断标准

根据病史，临床表现，X线检查，核素扫描及动脉造影而诊断，最终依靠病理诊断。

1.定性诊断

(1)病史和家族史：本病属常染色体显性遗传，不规则遗传，仔细询问可发现家族患病者。

(2)临床特征：疣状性增生，皮下梭形的神经瘤，丛状神经瘤，色素沉着是本病四大特征。

(3)实验室检查：常染色体异常，组织病理可以确诊。

2.分型诊断

(1)1型NF：具备以下标准中的2项或多项可诊断。

①6个或6个以上的咖啡斑，其大小为：青春期前最大直径为5cm，成人则最大直径为15cm。

②2个或多个任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤。

③腋部和鼠蹊部雀斑。

④视神经胶质瘤。

⑤2个或多个Lisch结节。

⑥明显的骨损害如伴发或不伴发假性骨关节病的蝶部发育异常和长骨皮质变薄。

⑦一级亲属(父母，兄弟姊妹，子女)患本病。

(2)2型NF：诊断需具备以下标准中的任一条。

①CT或MRI：证实有双侧听神经肿瘤。

②一级亲属中患2型神经纤维瘤或以下肿瘤，如单侧听神经瘤或以下肿瘤(神经纤维瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，神经鞘瘤或幼年性后囊晶状体混浊)中的2个。

3.中医 认为本病多因先天素质缺陷，或劳伤肺气，腠理不密，外邪所搏，气血不和，阻滞经络而发于肌肤。

鉴别诊断

1.血管瘤 有压缩性，色红或黯黑。

2.淋巴管瘤 表面常有透明小颗粒突出，且都无皮肤黑色素沉着。

3.色素斑病 仅发生在皮肤上，无皮下结节及皮下组织增生。

4.黏液瘤 组织病理上无神经轴及胶原纤维束。

5.黏液样型脂肪瘤 病理上可见不同发育阶段的脂肪母细胞，核感染，可有瘤巨细胞，无波纹核的长梭形细胞，无神经轴索及胶原纤维束。

6.猪绦虫 非典型病例，其发现为皮下多发散在分布的小结者，须和猪绦虫囊蚴皮下结节相鉴别。

7.弥漫分布体积较大者，需与海绵状血管瘤，淋巴瘤，神经鞘瘤，象皮肿等鉴别，这些病变的表面皮肤都较正常，肤色除海绵状血管瘤可能存在淡蓝色的斑块外均无明显变化，而神经纤维瘤的表面皮肤经常有色素沉着而增深。

8.下肢的神经纤维瘤偶与橡皮腿相混淆，也应于鉴别。

随病情发展，出现的症状体征多样，可以是本病表现，也可以看作并发症。

1.骨折或脱位 肿瘤侵及骨骼系统时，可引起骨折，脱位，脊柱畸形，可并发脊柱侧凸，先天性胫骨假关节和先天性锁骨假关节，肿瘤压迫腓总神经时可致足下垂。

2.癫痫 肿瘤侵及中枢系统时，可有癫痫样发作，应注意防止外伤。

3.神经纤维瘤有时可自行破溃出血，也可发生肿瘤内部的大出血，严重时可引起休克。

4.肢体上巨大的肿瘤可经常发生破溃，导致感染化脓，甚至截肢。

5.肺损害 少数患者可发生弥漫性间质性肺炎。

6.恶性肿瘤 皮肤神经纤维瘤偶可发展为神经纤维肉瘤和恶性神经鞘瘤，并有报道伴发wilm肿瘤，横纹肌肿瘤及慢性骨髓性白血病者。