莱姆病

莱姆病(Lyme disease)是由伯氏疏螺旋体所致的自然疫源性疾病，又称莱姆疏螺旋体病(Lyme borreliosis)。疾病初期常以慢性游走性红斑为特征，临床表现主要为皮肤、心脏、神经和关节等多系统，多脏器损害。1975年，本病成批地集中发生美国康涅狄格州Lyme镇的儿童中，因而得名。

(一)发病原因

莱姆病的病原体在1982年由Burgdorferi和Barbour等首先证实是一种新种疏螺旋体，称为伯氏包柔螺旋体(B.Burgdorferi)，简称伯氏疏螺旋体，伯氏疏螺旋体是一种单细胞疏松盘绕的左旋螺旋体，长10～40μm，宽0.2～0.3μm，有3～7个疏松和不规则的螺旋，两端稍尖，是包柔螺旋体属中菌体最长而直径最窄的一种，运动活泼，可有扭转，翻滚，抖动等多种方式，革兰染色阴性，吉姆萨或瑞氏染色呈淡红的蓝色，Eosin Thiazin染色呈青紫色到浅紫色，镀银染色能使螺旋体着色良好，电镜下可见外膜和鞭毛(7～12根不等)，鞭毛位于外膜与原生质之间，故又称内鞭毛(endoflagellum)，与运动有关，在微需氧条件下，30～34℃在BSK-Ⅱ(Barbour Stoenner Killy-Ⅱ)培养基中生长良好，生长缓慢，一般需2～5周才可在暗视野显微镜下查到，该螺旋体有鞭毛与外膜两种抗原性蛋白：

①鞭毛蛋白(flagellin)，分子量为41×103，编码基因于染色体上，具有很强的抗原性和免疫原性，最早致机体产生特异性IgM抗体，其高峰滴度常在感染后6～8周，以后下降;

②外膜由脂蛋白微粒组成，具有抗原性的外膜表面蛋白有OspA(outer surface protein A，分子量为31×103～32×103)，OspB(分子量为34×103～36×103)及OspC(体外培养不表达，分子量为21×103)，可使机体产生特异性IgG和Iga抗体，从感染后2～3个月开始，滴度逐渐增加，并可保持多年，外膜蛋白在疾病过程中可发生抗原性变异。

长期来认为莱姆病的病原体只有伯氏疏螺旋体一个种，近来依据5S-23SrRNA基因间隔区MseI限制性片段，结合DNA-DNA杂交同源性分析了世界各地分离的莱姆病菌株，至少有10个基因种(genospecies)，其中可以引起莱姆病的至少有三个基因种：

①狭义伯氏疏螺旋体(B.burgdorferi sensu stricto)，以美国，欧洲为主;

②伽氏疏螺旋体(B.garinii)，以欧洲和日本为主;

③阿弗西尼疏螺旋体(B.afzelii)，亦从欧洲和日本分离出，我国分离的大部分菌株的蛋白图谱更接近于欧洲菌株，以伽氏和阿弗西尼疏螺旋体占优势。

莱姆病螺旋体在潮湿及低温情况下抵抗力较强，但对热，干燥和一般消毒剂均能使其灭活。

(二)发病机制

伯氏疏螺旋体主要存在于蜱的中肠憩室部位，当蜱叮咬人时，可从涎腺内或中肠所含螺旋体通过反流至吸食腔，然后侵入人体皮肤的微血管，经血流至全身各器官组织，然而该病原体引发菌血症期较短，血液中螺旋体量也不多，但可引起如此多器官及多系统的损害，其致病机制可能是多因素综合的结果，1998年已发现该螺旋体有两种黏附素(adhesion)，即DbpA(decorin binding protein A)和DbpB，通过黏附素使螺旋体结合到皮肤和其他器官组织细胞的胶原蛋白相关的细胞外基质蛋白多糖上，使细胞发生病变，伯氏疏螺旋体细胞壁中有脂多糖(LPS)组分，具有类似内毒素的生物学活性;及其外膜表面蛋白Osp A，Osp B，Osp C具有重要的致病力和侵袭力，螺旋体又可诱导宿主细胞释放细胞因子，这些细胞因子可以加重病变组织的炎症。

螺旋体进入皮肤约数日后，即引起第一期的局部皮肤原发性损害，受损皮肤的浅层及深层血管周围有浆细胞和淋巴细胞浸润，表现为慢性游走性红斑(ECM)，螺旋体的LPS成分会使患者出现全身症状及肝脾肿大等，ECM组织切片上可见上皮增厚，轻度角化伴单核细胞浸润，表皮层水肿，无化脓性及肉芽肿性反应，当螺旋体经血循环感染各组织器官后，进入第二期(播散病变期)，以中枢神经系统(特别为脑神经)和心脏受损为主的病变，在大脑皮质血管周围及脑神经尤其面神经，动眼神经及展神经，心脏组织中有单核细胞浸润等，发病持续数月以上，则进入第三期(持续感染期)，以关节，皮肤病变及晚期神经损害为主，可见关节呈增生性侵蚀性滑膜炎，伴血管增生，滑膜绒毛肥大，纤维蛋白沉着，单核细胞浸润，骨与软骨也有不同程度的侵蚀性破坏，皮肤萎缩，脱色或出现胶原纤维组织束增粗，排列紧密，类似硬皮病损害及萎缩性肢皮炎，神经系统主要为进行性脑脊髓炎和轴索性脱髓鞘病变，血管周围有淋巴细胞浸润，血管壁增厚，胶原纤维增生。

潜伏期3～32天，大部分患者在潜伏期末或ECM发生前后出现“流感”样症状，脑膜刺激征及肌肉关节酸痛，局限性或全身淋巴结肿大，通常将早期表现ECM及相关症状称为第一期;数周至数月后出现神经，心脏异常，骨骼肌肉症状或周期性关节损害，称为第二期;数月至数年后表现为慢性皮肤，神经系统，关节受累，称为第三期，然而临床表现有明显的个体差异，轻者为亚临床感染或仅有一个系统受损害的表现，有的可同时出现皮肤，神经系统，关节，心脏等多脏器的损害，任何一个系统受累均可呈暂时性，再发和慢性化的特点，不同地域其临床特征亦可不同，在美国以关节炎更多见一些，而在欧洲则以神经系统改变为多见。

1.早期表现

游走性红斑(EM)是莱姆病的临床标志性证候，约见于90%以上病例，最初为一红斑或丘疹，出现在当初蜱媒叮食处(常已过去很久)，发红区逐渐扩大到15cm左右(范围3～68cm)时，中心常见部分消退，外缘发红，一般平伏，不带鳞屑，有时中心发红，硬结，甚至出现水疱或坏死，情况亦可差异，如可能为多环性损害，大腿，腹股沟和腋窝都是好发部位，损害触之发热，但常无痛楚，甚易疏漏，常规组织学检查为非特异性改变：真皮中单核细胞浸润厚重，表皮除蜱叮咬处外别无异常。

皮肤损害 ECM最常见，发生率约90%，好发于大腿，腋窝，腹股沟等部位，开始为一个红色斑疹或丘疹，经3～32天后(平均7～9天)，皮疹逐渐扩大形成一片大的圆形皮损，外缘边界鲜明(一般扁平，偶可隆起)，中央呈退行性变，故似一红环或皮损内又形成几圈新的环状红圈而呈靶形，皮损早期中央呈致密性红斑，硬变，疱疹，坏死，常有灼热感，偶有疼痛，瘙痒，皮损逐日扩大，直径可达6～68cm(平均16cm)一般经2～3周皮损自行消退，偶留有疤痕和色素沉着。

皮肤受累常伴有流感样症状：违和，疲惫，头痛，发热发冷，肌痛，关节痛等。

在莱姆病流行区，如在夏季出现以上证候，即使没有EM，也应给予治疗，有些病人有脑膜刺激或轻度脑病征象，如发作性剧烈头痛和颈痛，强硬或压迫感，但此期一般都只持续数小时，CSF无细胞数增多，亦无神经缺失的客观病征，除疲惫和嗜睡常为经常性外，其他早期证候一般都是间歇性和可变的，如患者可能出现脑膜炎样发作数日，好转数日，又发生游走性筋骨痛，波及关节(一般不致肿胀)，肌腱，滑囊，肌肉和骨，疼痛一次常只累及一二处，每个疼痛处持续数小时至数日不等，EM发生前数日，可有不同相关症状(亦可无EM)，皮肤损害消失后，仍能持续数月(特别是疲惫和嗜睡)。

2.较后期表现

(1)神经系统表现：起病数周至数月，主要指神经系统实质性损害，不包括病理初期“脑膜炎”样表现，发生率为11%～15%，其中以脑脊髓膜炎，脑炎，颅神经炎，运动和感觉神经炎最多见，亦可发生舞蹈病，小脑共济失调，脊髓炎，多数表现为神经系统广泛受累，病变可重叠出现，少数表现为局限性神经系统受累，如面神经瘫痪，Bell样麻痹亦可单独发生，通常神经系统表现出现在ECM后的2～4周，亦可由早期脑膜炎症状发展为慢性脑膜炎，有脑膜炎症状的病人，此时CSF可有淋巴细胞增多(约100/mm3)，脑电图上有时可见弥漫性慢波，但颈项强硬罕见(除非极度屈颈);Kernig氏征及Brudzinski氏征皆无，无ECM者，神经系统症状常先于关节症状，神经证候通常持续数月，但一般都能完全恢复(晚期神经合并症见后)。

(2)心脏表现：也是在起病数周至数月内，约8%病例心脏受累，以成年男性居多，以房室传导阻滞最为常见，尤其是I度或Ⅱ度房室传导阻滞为最多，有些病人心脏受累更广泛，如出现急性心肌心包炎的心电图改变，核素扫描显示轻度左室功能失常等，心脏扩大亦偶见，少数病人可有房颤，心脏损害一般较轻，心瓣膜无明受损，持续时间短，心脏受累常为时短暂(7天至6周)，但可复发。

(3)关节表现：起病后短则数周，长至2年，约60%病例发生明显关节炎，通常在6个月内出现，早者可与ECM同时出现，迟者可在其后14个月发生，通常从1个或少数几个关节(单侧，非对称性)开始，初呈游走性，可累及多个关节，以膝关节最多见，其次为肩，肘，踝，髋及颞下颌关节，偶见指(趾)关节受累，通常表现为间歇性发作的非对称性关节肿胀和疼痛，主要在大关节(特别是膝)，每次累及一两个关节，膝关节受累时，肿胀常较疼痛为甚，常发热，但很少发红;可能发生Baker囊肿，并早期破裂，不过大小关节皆可受累，少数患者为对称性多关节炎，关节炎发作一般持续数周至数月不等，常经历数年复发，以后随着时间的推移，发生渐少，其余关节多表现为运动时疼痛，初发关节症状一般持续一周，个别长达6个月，复发时关节症状持续时间较短，有时损害侵蚀软骨和骨，可使关节致残。

还有部分病人在疾病早期可有肌腱，腱鞘，肌肉或骨骼游走性疼痛，可持续数小时至数天，活动性关节受累时，患者常感疲困，但发热及其他系统症状此期尚不常见，关节液中白细胞数自500～11万/mm3不等，平均约2.5万/mm3，以多核细胞为主，蛋白总量3～8g/dl，C3和C4水平一般>血清1/3，葡萄糖水平>2/3，类风湿因子及抗核抗体皆阴性。

约10%关节炎病人的大关节受累可成慢性损害，有血管翳形成及骨与软骨侵蚀，滑膜活检所见类似类风湿性关节炎，有纤维蛋白沉积，绒毛肥大，血管增生，大量单核细胞浸润，还可见到闭塞性动脉内膜炎，偶能见到螺旋体，前已指出，伯氏疏螺旋体能促使单核细胞产生细胞因子(如白介素-1，肿瘤坏死因子-α，白介素-6)，滑液中炎症性细胞因子浓度增高，一例慢性莱姆关节炎病人，组织培养中生长的滑膜产生大量胶原酶(collagenase)和前列腺素E2 (prostaglandin E2)，可见莱姆病时关节液中细胞数，免疫反应物(除类风湿因子外)，滑膜组织改变，滑膜释出的酶量及由此所致骨与软骨破坏情况，可能都与类风湿性关节炎相似。

(4)其他：与这种感染有关的其他晚期改变，还有一种皮肤损害，即欧洲广为人知的慢性萎缩性肢端皮炎，但在美国仍鲜有之，它是略带紫色的浸润性斑块或结节，多见于伸侧，最终发生萎缩，晚期罕见慢性神经病变还有横贯性脊髓炎(transverse myelitis)，弥漫性感觉性轴突神经病和CNS髓鞘脱失性损害等，轻度记忆障碍，轻微情感性改变和慢性疲劳状态等亦常有之。

约10%患者早期出现肝炎样症状与体征，少数患者有弥漫性腹痛，腹泻，脾肿大，眶周水肿及睾丸肿痛等表现，部分患者可发生虹膜炎，甚至全眼炎而导致视力丧失。

本病尚可通过母婴传播引起先天性感染，有报告孕妇3个月内感染未经抗生素治疗，35周分娩后婴儿于l周内死于先天性心脏病，婴儿尸检时发现脾，肾，骨髓中存在伯氏包柔螺旋体，还有人报告19例孕期患莱姆病者，5例出现婴儿并指(趾)，中枢性失明，死胎，早产，早熟等。

莱姆病的诊断有赖于对流行病学资料，临床表现及实验室检查结果综合分析：

①流行病学资料：近数日至数月曾到过疫区，或有蜱叮咬史;

②临床表现：早期有典型皮肤损害，即ECM者，以后又有心脏，神经，关节等受累;

③实验室检查：从感染组织或体液中分离到病原体，或检测到特异性抗体。

莱姆病西医治疗方法 　　

清除病原体 　　

像其他螺旋体病一样，莱姆病也以病程早期对抗生素治疗收效最佳。治疗方案根据临床对照资料和临床经验而发展。由于很难证实细菌确已清除，而有些症状治疗后还常会持续存在，因此确定抗生素治疗终点并非都是轻而易举的事。 　　

1.早期莱姆病的治疗 早期口服抗生素治疗，EM通常都会立即消失，一般不致再发生后期重大后遗症(心肌炎、脑膜脑炎、复发性关节炎等)。因此立即治疗甚为重要，尽管这类病人可能很易复感。 　　

用药：抗生素选择及剂量均见遵医生嘱咐，阿莫西林(amoxicillin)及多西环素(doxycycline)皆常选用。如怀疑同时伴有HGE，青霉素即无效验，应首选多西环素。 　　

副作用：约10%莱姆病患者抗生素治疗24小时内，发生Jarisch-Herxheimer样反应(发热增高，皮疹更红，或疼痛更甚)。无论以何药治疗，约30%～50%病人头痛、筋骨痛及疲惫等可能短暂(数小时至数日)复发，疲惫则可持续较长时间。现在还不清楚发生这些症状的原因，可能为未降解的螺旋体抗原而非活螺旋体所致。抗生素治疗前有播散性证候(多发性皮肤损害、头痛、发热、淋巴腺病)以及Bell样麻痹病人，反应消失迟延的风险最大。 　　

2.较晚期莱姆病的治疗 对莱姆脑膜炎无论是否伴有其他神经证候(脑神经病或神经根神经病)，治疗用药：青霉素G静脉注射，每天2000万单位，6次分注，共10天，但实际上疗程常延续至3～4周。 　　

头痛和颈项强硬一般于治疗第2天开始减轻，7～10天消失;运动缺失及神经根痛常需7～8周才能完全消失，但无须以此而延长抗生素疗程。单独Bell样麻痹，口服治疗即可，但这些病人后期残留后发病的风险，比无神经播散证候的早期患者大。 　　

虽然尚未作过系统研究，但这种疗法用于心脏炎，也能在数日中迅速收效。即使在前抗生素时期，心炎一般也能恢复，但未治病例以后发生莱姆病证候的风险甚高。 　　

用药及注意事项：泼尼松40～60mg/d分次服用，过去似能以此加速高度心阻滞的恢复，但在抗生素应用期间，糖皮质激素的应用则须慎重，因为它可能有碍病原体的清除。对青霉素过敏者，改用多西环素(100mg2次/d)是合理的，但尚未作过正式评估。如有二、三度心阻滞，应收住院以利心脏监护及静脉注射抗生素，完全心阻滞者偶须暂时起搏。 　　

德国有一组病例研究表明：青霉素和头孢噻肟治疗急性神经系统莱姆病(脑膜炎或神经根病)疗效相同。澳大利亚9例被认为是莱姆病所致很不寻常的扩大型心肌病，6例似亦由头孢曲松治疗而恢复　

在临床实践中，头孢曲松(每天2g共14～21天)已大致取代青霉素，用于播散性莱姆病的治疗。选择此药，是看重它1次/d服药的治疗方法，比在门诊静脉注射更为方便，而且头孢曲松对CSF的透入性也比青霉素强。但近期研究，多西环素口服3周，对除脑膜炎外的急性播散性病变也同样有效。 　　

3.晚期莱姆病的治疗 抗生素口服及注射，治疗莱姆关节炎有效，但选用任何疗法，也有治疗失败的记录。 　　

用药：推荐多西环素100mg2次/d或阿莫西林500mg3次/d，疗程1～2月。 　　

多数病例都能收效，但完全恢复可能要到治疗结束后3月或更长时间;有些病人以后发生神经病变。治疗期间，应让受累关节休息，关节渗液像任何关节感染一样，也应穿刺抽吸。经过一个以上抗生素疗程仍未收效的病例，关节镜下滑膜切除术(arthroscopic synovectomy)可能取得长期缓解甚至根治。不过即使不作抗生素及手术治疗，持续性莱姆关节炎亦可在数年内消失。 　　

莱姆病较晚期神经合并症的最佳疗法现亦未详，推荐疗法是头孢曲松或青霉素28天静脉注射(表3)。隐性慢性脑病和末梢神经病发生率，仍有争议。如疑有这类病变，应先由神经、神经精神及电生理测试等检查，精心确诊，再来安排严峻或长期抗生素治疗。 　　

棘手病例 　　

用药：现在有人倡用最高可耐受口服剂量的阿莫西林(加丙磺舒)、多西环素甚至抗生素静脉注射的长期疗法，但治疗莱姆病任何证候，疗程1月以上的抗生素疗法，都还缺乏对照经验。 　　

慢性萎缩性肢端皮炎的浸润性损害 　　

用药：青霉素V1g3次/d或多西环素100mg2次/d，疗程30天，一般皆可治愈。 　　

慢性移行性红斑 　　

用药：成人多选用多西环素100mg，2次/d，疗程10天。如症状持续存在或反复，则可延长用药至20天，儿童和孕妇禁用。或采用阿莫西林500mg，每天4次(儿童按每天50mg/kg计算)，10天为一疗程。对上述药物过敏者，可用红霉素250mg，4次/d，疗程同前。克拉霉素或阿奇霉素亦可酌情选用。约15%的患者在治疗之初24h发生赫氏反应。 　　

4.硬蜱叮咬的治疗 对于在疫区遭受硬蜱叮咬者抗生素预防性应用，迄今为止完成的研究，都未为这种通常作法提供支持。观察到蜱叮咬，就能使少数将要发生EM的病人得到极早期治疗，这是莱姆病最易治疗的时期。由于硬蜱若虫一般至少须就食48小时，才能传播螺旋体，因此如在这之前清除，即使已受感染，也不可能传播伯氏疏螺旋体。蜱叮咬处应注意发生EM，并向病人交待早期莱姆病的常见症状。 　　

5.孕妇莱姆病的治疗 由于引起回归热和梅毒的螺旋体，都能通过胎盘，莱姆病是否也会如此，引起了关注。伯氏疏螺旋体母婴传播所致新生儿死亡或死产，已有少数报道，原因是妊娠早期发生莱姆病而未获治疗或治疗不当。 　

用药：在早期可选用阿莫西林500mg，口服，3次/d，连用21天。对晚期患者可每天用青霉素G2000万U，分次静脉点滴，疗程10～14天。 妊娠期间，对疑为莱姆病的孕妇应适当降低治疗门槛，同时也要安慰她们，在这种情况下生下的婴儿，绝大多数是完全健康的。

1.管理传染源 疫区应发动群众采取综合措施，包括灭鼠，对感染的家畜及宠物应进行治疗。

2.切断传播途径 主要是消灭硬蜱，应结合爱国卫生运动在流行区铲除杂草，改造环境，野外作业时，可用药物喷洒地面周围，以达到杀灭硬蜱。

3.个人防护 在发病季节避免在草地上坐卧及晒衣服，在流行区野外作业时，应扎紧袖口，领口及裤脚口，防止硬蜱进入人体内叮咬，若发现有蜱叮咬时，及早(24h内)将其除去，并使用抗生素，可以达到预防目的。

近来国外已应用重组OspA亚单位疫苗，经人群试验观察已证实其有效和安全，首剂注射后第1个月和第12个月分别加强注射1次，国内根据流行基因型，研制莱姆病的疫苗也已经启动。

1.管理传染源 疫区应发动群众采取综合措施，包括灭鼠，对感染的家畜及宠物应进行治疗。

2.切断传播途径 主要是消灭硬蜱，应结合爱国卫生运动在流行区铲除杂草，改造环境，野外作业时，可用药物喷洒地面周围，以达到杀灭硬蜱。

3.个人防护 在发病季节避免在草地上坐卧及晒衣服，在流行区野外作业时，应扎紧袖口，领口及裤脚口，防止硬蜱进入人体内叮咬，若发现有蜱叮咬时，及早(24h内)将其除去，并使用抗生素，可以达到预防目的。

近来国外已应用重组OspA亚单位疫苗，经人群试验观察已证实其有效和安全，首剂注射后第1个月和第12个月分别加强注射1次，国内根据流行基因型，研制莱姆病的疫苗也已经启动。

鉴别诊断

1.风湿病 该病有发热，环形红斑，关节炎及心脏受累等，可依据血清溶血性链球菌抗体，包括抗链球菌溶血素“O”，抗链激酶，抗透明质酸酶及抗M蛋白抗体等增高，C反应蛋白阳性及病原学检查等有助鉴别。

2.类风湿关节炎 该病为慢性自身免疫性疾病，有对称性多关节炎，从小关节开始，以后累及大关节，血清中类风湿因子及抗类风湿协同抗原抗体(抗RANA抗体)阳性，关节腔穿刺液找到类风湿细胞(regocyte)及X线检查等，一般可以鉴别。

3.鼠咬热 该病由小螺菌及念珠状链杆菌所致，有发热，皮疹，游走性关节痛，心肌炎及中枢神经系统症状等易与莱姆病混淆，可根据典型的ECM，血清学及病原学检查等进行鉴别。

4.恙虫病 恙螨幼虫叮咬处之皮肤焦痂和溃疡的特点，斑丘疹和淋巴结肿大与EM不同，血清外-斐反应(OXk)及间接免疫荧光测定特异抗体有助诊断。

5.梅毒 两者均有皮肤，心脏，神经和关节病变，以及由于疏螺旋体属和梅毒密螺旋体属之间有共同抗原性，梅毒患者亦可出现抗莱姆病螺旋体的交叉反应性抗体，然而，梅毒血甭试验阴性结果有助于莱姆病和梅毒的区别。

其他尚需与病毒性脑炎，神经炎及真菌感染的皮肤病相鉴别。

1.神经系统受到损害时，可并发脑脊髓膜炎，脑炎，颅神经炎，运动和感觉神经炎，亦可发生舞蹈病，小脑共济失调，脊髓炎。

2.心脏广泛受累时，可出现急性心肌心包炎。

3.关节有时损害侵蚀软骨和骨，可使关节致残，大关节受累时，有血管翳形成及骨与软骨侵蚀。

4.还可见到闭塞性动脉内膜炎，晚期罕见慢性神经病变还有横贯性脊髓炎(transverse myelitis)，弥漫性感觉性轴突神经病和CNS髓鞘脱失性损害等，部分患者可发生虹膜炎，甚至全眼炎而导致视力丧失。