天疱疮

天疱疮(pemphigus)是一类重症的皮肤病，特征为薄壁、易于破裂的大疱，组织病理为棘刺松解所致的表皮内水疱，有特征性的免疫学所见。天疱疮被分为三个主要的类型：寻常型天疱疮、落叶型天疱疮和副肿瘤性天疱疮。寻常型天疱疮和落叶型天疱疮是早先被描述的天疱疮的经典类型。所有寻常型天疱疮患者均存在黏膜糜烂，半数以上患者还存在皮肤水疱及糜烂。寻常型天疱疮的水疱发生于表皮的深层，恰在基底细胞层上。落叶型天疱疮患者仅有皮肤受累而无黏膜受累，表皮的裂隙发生在表皮的浅层，大多在颗粒层。增殖型天疱疮是寻常型天疱疮的一种变异型，红斑型天疱疮和巴西落叶型天疱疮分别代表落叶型天疱疮的局限型和地方型。

(一)发病原因

天疱疮是一种自身免疫性疾病，在各型天疱疮患者血循环中均存在有抗角朊细胞间物质抗体，而且抗体滴度与病情轻重平行，在表皮器官培养中加入天疱疮患者血清，48一72小时后可在基底细胞上部出现棘刺松解现象，棘刺松解的发生可能与抗原抗体结合后产生的蛋白酶有关，已证实天疱疮抗体与角朊细胞结合后，可使表皮细胞释放纤维蛋白溶酶原激活物，后者使纤维蛋白酶系统激活而导致棘刺松解，天疱疮抗原存在于角朊细胞的连接蛋自桥粒，为糖蛋白，寻常性天疱疮的抗原分子量为210000u(道尔顿);红斑性天疱疮抗原为桥粒芯糖蛋白，分子量为160000u。

(二)发病机制

免疫荧光发现抗角质形成细胞表面的IgG自身抗体(天疱疮抗体)是天疱疮的重要标志，直接免疫荧光发现病人的表皮中有抗细胞表面抗体，间接免疫荧光发现血清有抗表皮细胞表面IgG抗体。

寻常性大疱疮和落叶性天疱疮有相似的直接免疫荧光和间接免疫荧光表现，两种疾病在免疫荧光上很难鉴别，间接免疫荧光底物对检查结果有很大影响，一般检测落叶性天疱疮用豚鼠食管，而猴子食管对寻常性天疱疮抗体更为敏感，在循环天疱疮抗体滴度和疾病严重性之间有相关性，即滴度越高，说明病情愈重，这种相关性有统计学显著性差异，尽管如此，有部分患者并不完全符合这一规律，因此，在这类病人的治疗中，疾病严重性比天疱疮抗体滴度更为重要。

天疱疮抗原是一种桥粒分子的复合物，免疫电镜研究证明天疱疮抗原位于桥粒连接部位的角质形成细胞表面，在分子水平免疫沉淀和免疫凝集实验表明落叶性天疱疮抗原为分子量100kDa糖蛋白，寻常性天疱疮抗原为分子量130kDa糖蛋白，它们分别是寻常性天疱疮和落叶性天疱疮的致病原因。

将病人血清被动转移到实验动物可产生棘层松解，实验证明将天疱疮抗体IgG加入体外培养的人皮肤中可导致棘层松解，这种抗体介导的棘层松解不需要补体和炎症细胞的参与，以上证据表明,天疱疮抗体具有致病作用，但是抗体与角质形成细胞表面结合如何引起棘层松解的过程并未完全清楚，一种观点认为抗体结合后干扰了桥粒的连接作用，另一种观点认为抗体与角质形成细胞结合,引起蛋白酶的释放,从而导致表皮细胞间连接破坏，棘层松解和水疱形成。

寻常性天疱疮可以由于患者潜在对某些药物的自身免疫反应而激发，如卡托普利，异烟肼，吲哚美辛(消炎痛)，乙胺丁醇，保泰松，青霉素，普萘洛尔(心得安)，盐酸吡硫醇，利福平，亦有烧灼伤，晒伤，紫外线及X线照射后发病的报道，此外，天疱疮还可与其他自身免疫性疾病如重症肌无力，红斑狼疮，自身免疫性甲状腺炎，胸腺瘤，Sjogren综合征，大疱性类天疱疮，恶性贫血，霍奇金病等伴发。

基本病理变化为表皮棘细胞的棘刺松解，形成表皮内裂隙和大疱，疱液中有棘刺松解细胞，这种细胞胞体大，呈球形，胞核大而深染，胞浆均匀嗜碱性。

不同型棘刺松解的部位不同，寻常性天疱疮的棘刺松解发生在基底层上方，因此水疱在基底层上，增殖性天疱疮的棘刺松解部位与寻常性相同，但有明显的棘层肥厚和乳头瘤样增生，并有嗜酸性粒细胞组成的表皮内脓肿，落叶性，红斑性天疱疮的棘刺松解部位在颗粒层或棘层上部，形成的疱最为浅表，瘤疹样天疱疮的棘刺松解发生在棘层中部，疱内有嗜酸性粒细胞或中性粒细胞。

主要依据临床表现，皮损的组织病理及免疫荧光检查。

1.临床表现各型天疱疮的基本损害均为松弛性薄壁大疱及糜烂面，且不易愈合，棘刺松解征阳性，寻常性天疱疮常先有口腔粘膜损害。

2.组织病理取新出水疱作组织病理检查均示棘刺松解所致的表皮内疱。

3.免疫荧光取水疱周围皮肤作直接免疫荧光检查，示表皮棘细胞间荧光，系IgG和(或)C3沉积所致，取病情活动患者血清作间接免疫荧光检查，可检出天疱疮抗体。

天疱疮主要分为寻常性天疱疮，增殖性天疱疮，落叶性天疱疮和红斑性天疱疮。

1.寻常性天疱疮(remphigus vulgaris)

(1)皮肤损害：本病症状常以疼痛为主，罕见瘙痒，原发性损害为松弛性水疱，可发生于全身任何部位皮肤表面，通常发生于外观正常的皮肤表面，亦可发生于红斑性皮肤上，新发水疱通常是松弛性或在很短时间内变为松弛性，以手指将疱轻轻加以推压，可使疱壁扩展，水疱加大，稍用力推擦或搔刮外观正常的皮肤，亦可使表皮细胞松解而致表皮脱落或于搓后不久在搓处发生表皮内水疱，此现象叫棘层松解症或尼氏征(Nikolsky’s sign)，水疱以头面，颈，胸背，腋下，腹股沟等处比较多见，皮损可局限于一处至数处达数月之久;亦可在数周内泛发全身，皮损消退后常留下棕色色素沉着和粟丘疹，偶见色素脱失。

(2)黏膜损害：在大部分病人中，疼痛性黏膜糜烂是寻常性天疱疮的典型性临床表现，也可能是皮损出现前约5个月左右的唯一症状，最常见的黏膜损害部位是口腔，颊黏膜是最常见的受累部位，咽，喉及食管黏膜亦可受累，这些部位受累可能导致病人摄食，咀嚼及吞咽困难，其他受累部位包括眼结膜，肛门，耳道，阴唇，阴道，子宫颈，龟头等处黏膜。

2.增殖性天疱疮(pemphigus vegetans) 少见，为寻常性天疱疮的一个异型。

(1)其特点为糜烂面上出现蕈样及乳头瘤样增殖，周围绕有炎性红晕，表面覆有厚痂，有臭味，周围有新鲜水疱。

(2)好发于腋窝，腹股沟，肛门，外阴，乳房下，脐窝等皱褶部位。

(3)本病分为两型，重型(neumann型)及良性过程的轻型(Hallopeau)，尽管后者与增殖性皮炎有许多相似之处，但免疫荧光显示，增殖型天疱疮两型均有细胞表面IgG沉着。

(4)病程慢性，自觉症状轻微，疾病过程中可长期缓解。

3.落叶性天疱疮(pemphigus foliaceas)

(1)其特征性的临床损害为在红斑性基底上的鳞屑性，结痂性糜烂面。

(2)原发性损害为红斑性基底面，可出现为水疱，疱壁薄，易于破裂，形成浅在性糜烂面，以后水疱较少发生。

(3)在早期或限局性损害，皮损多分布于颜面，头皮和上背部等皮脂溢部位，损害日渐扩大，自觉烧灼，疼痛及瘙痒。

(4)口腔黏膜很少受累，尼氏征阳性。

4.红斑性天疱疮(pemphigus erythematosus) 又称辛耐尔阿塞尔综合征(Senear-ushel syndrome)，可转变为落叶性天疱疮，有人认为是落叶性天疱疮限局型和良性型，皮损主要位于头皮，颜面，胸背等皮肤脂溢部位，一般无黏膜损害，红斑性天疱疮皮损局限，持续数年，其特征性存于其免疫病理等方面，红斑性天疱疮患者血清有抗核抗体，基底膜带亦可见IgG和C3沉积。

(一)治疗　　

1.支持治疗 应给予高蛋白高维生素高钙饮食，注意水电解质平衡，进食困难者应由静脉补充，贫血者及营养不良显著者给予输血。长期用皮质激素者应补充钾以防低钾血症。如有细菌或真菌感染应给予足量敏感抗生素或抗真菌药物。　　

2.全身治疗　　

(1)皮质类固醇激素：为目前治疗本病的首选药物。应尽量做到早期治疗，足量控制，正确减量，继用维持量。一般用量为每天80～120mg泼尼松。治疗1周后，如无明显疗效，应增加剂量，主要根据新发水疱数、水疱愈合速度和天疱疮抗体滴度来判断疗效。增加剂量前应排除继发感染的可能。皮损控制后继续用药2～3周，然后减量，口腔损害往往不易短期消退，不一定作为减量的标准。维持量一般为每天10～15mg，小剂量时可改为隔天服药。从控制量到维持量的时间一般为2～3个月，减量过程中如有水疱发生，可暂停减量，稳定一段时间，多数病人皮质激素需维持数年，少数病人完全可撤除。在应用激素过程中，应注意可能伴发的各种副反应如糖尿病、胃溃疡，骨质疏松、结核病的复发及白色念珠菌的感染。　　

(2)免疫抑制剂：对于病情稳定的患者，单用免疫抑制剂部分病例可获缓解。对于大部分病例，免疫抑制与皮质类固醇合用可减少激素用量，避免或减少大剂量激素的副作片，环磷酰胺1～2mg/(kg•d)口服或硫哗嘌呤1～2.5mg/(kg·d)(每天50～100mg)为宜。甲氨蝶呤每周25mg，肌注。免疫抑制剂一般在用药1个月后出现疗效，出现疗效后，一般先减激素用量，以后再减免疫抑制剂至维持量，长期连续使用免疫抑制剂者，可以几种免疫抑制剂交替使用，以减少副作用。在使用免疫抑制剂过程中，应密切观察其副作用如贫血、肝肾功能损害、感染及肾功能衰竭等。　　

(3)金制剂：硫代苹果酸金钠(gold sodium thiomalate) 对不能耐受皮质类固醇激素或免疫抑制剂者,可每周肌内注射1次，第1次10mg，第2次25mg，以后每次50mg，直至皮损控制后，用金制剂维持，每2～4周肌内注射50mg。　　

(4)血浆置换疗法：当患者病情进展迅速或血清天疱疮抗体滴度较高，对大剂量皮质激素治疗不敏感时，可考虑血浆置换疗法。每周更换一次，每次1000～2000ml。　　

(5)环胞素：用量为5～6mg/(kg·d)，口服有一定疗效。　　

3.局部治疗

局部治疗的目的为保护创面，预防感染。　　

(1)对小面积者可用0.1%依沙吖啶(利凡诺)，复方硫酸铜溶液或黄柏地榆煎水湿敷。以龙胆紫锌氧汕，松碘油等制成油纱布外敷。　　

(2)对面积较大，结痂及渗液较多者可用高锰酸钾溶液或0.1%苯扎溴铵(新洁尔灭)清洗创面。用消毒凡士林纱布，维氏油纱布外敷创面，有条件者可行暴露疗法。　　

(3)对黏膜损害，可用2%～3%硼酸溶液，1%过氧化氢(双氧水)，1%明矾溶液漱口，每3～4小时1次，具有消毒收敛作用。含漱后外用2.5%金霉素甘油涂剂，亦可用中药金银花、白菊化煎液含漱或用金莲花片每次2片口含。　　

4.中医疗法　　

(1)毒热炽盛型：　　

治法：清热解毒、凉血利湿。　　

方药：羚羊粉0.6g(冲服)、板蓝根30g、地丁30g、草河车15g、连翘15g、双花炭10g、生地炭10g、白茅根30g、赤芍15g、猪苓30g、车前草30g、大黄5～10g。　　

分析：方中板蓝根、羚羊粉、地丁、大黄、草河车、连翘清热解毒，白茅根、赤芍、双花炭、生地炭凉血，猪苓、车前草利湿。　　

(2)心火脾湿型：　　

治法：泻心凉血、清脾除湿。　　

方药：黄连10g、连翘15g、丹皮15g、栀子10g、生地15g、竹叶10g、莲子心10g、白茅根30g、生苡仁30g、猪苓15g、茯苓皮15g。　　

分析：方中黄连、连翘、丹皮、栀子、白茅根、生地、竹叶、莲子心泻心凉血，生苡仁、猪苓、茯苓皮清脾除湿。　　

(3)湿热熏蒸型：　　

治法：清热利湿。　　

方药：猪苓15g、茵陈15g、车前草30g、茯苓皮15g、冬瓜皮15g、黄柏10g、黄芩10g、泽泻10g、枳壳10g。　　

分析：方中猪苓、茵陈、车前草、茯苓皮、冬瓜皮、泽泻清热利湿，黄柏、黄芩清热燥湿，佐以枳壳行气导滞。　　

(4)脾虚湿盛型：　　

治法：健脾除湿。　　

方药：生苡仁30g、白术10g、山药30g、党参6g、芡实10g、扁豆10g、猪苓15g、茯苓皮15g、冬瓜皮15g、泽泻10g。　　

分析：方中生苡米、白术、山药、党参、芡实、扁豆健脾除湿，猪苓、茯苓皮、冬瓜皮、泽泻利水渗湿。　　

(5)气阴两伤型：　　

治法：益气养阴。　　

方药：生黄芪30g、党参5g、太子参10g、沙参15g、麦冬15g、白术10g、生苡米30g、花粉10g、车前草15g、当归10g。　　

分析：方中生黄芪、党参、太子参、白术、生苡米益气，沙参、麦冬、花粉养阴，佐以当归养血，车前草除湿。　　

(二)预后　　

1.皮质类固醇激素使用前，天疱疮的预后极差，死亡率极高，预后与以下几个因素有关。　　

(1)老年及幼年患者死亡率比中年患者高。　　

(2)死亡发生在3年内，如生存超过5年，其预后非常好。　　

(3)未得到及时有效的治疗者，预后较差。　　

(4)红斑性天疱疮较其他各型天疱疮预后好。　　

2.天疱疮的死亡原因　　

(1)感染：由细菌或病毒引起的呼吸道感染是重要的死亡原因。　　

(2)皮质类固醇激素和免疫抑制剂的治疗产生的副作用在导致病人死亡方面起一定的作用。如感染、消化道出血、胃穿孔、栓塞、心功能衰竭等。　　

(3)其次天疱疮本身和并发症如癌症等亦是致死原因之一。

给予高蛋白高维生素高钙饮食，注意水电解质平衡，进食困难者应由静脉补充，贫血者及营养不良显著者给予输血，长期用皮质激素者应补充钾以防低钾血症，如有细菌或真菌感染应给予足量敏感抗生素或抗真菌药物。

1 保持床褥清洁，平整，皮损面积大者，所有布类均消毒后使用。

2 病室每天紫外线消毒1次，每次30分钟--1小时。

3 修平病人指甲，避免抓破疱壁。

4 皮损有糜烂，渗液及脓性分泌物或有恶臭，遵医嘱可用1：8000高锰酸钾液湿敷，痂皮厚者用消毒植物油浸润后适当去除，有大疱者，先抽尽疱液，再外敷中药。

5 避免受凉防止发生上呼吸道感染，加强营养增强机体抵抗力，给予高蛋白，高热量，高维生素，低盐饮食。

6 随时观察体温的变化。

1.诊断要点主要为皮肤上有松弛性水疱，尼氏征阳性，常伴有黏膜损害，Tzanck细胞涂片可见天疱疮细胞，组织病理有特征性改变，直接免疫荧光对水疱周围外观正常皮肤冷冻切片染色，表皮细胞间有网状荧光的存在，间接免疫荧光患者血清中可查到抗表皮细胞表面物质的自身抗体。

2.中医病机和辨证

(1)内因心火，脾湿蕴蒸，复感风热暑湿之邪，致使火邪犯肺，不得疏泄，熏蒸不解，外越皮肤而发;亦可因湿热内蕴，日久化燥，耗气灼津，致使气阴两伤。

(2)中医辨证分型：

①毒热炽盛型：

主证：发病急骤，水疱迅速扩展或新疱泛发，糜烂面鲜红或上覆脓液，伴身热口渴，大便干燥，小便黄，舌质红绛，苔黄或少苔，脉弦滑或数。

辨证：毒热炽盛，湿邪蕴肤。

②心火脾湿型：

主证：口舌糜烂，或有红斑及水疱，伴心烦口渴，身重体倦，小便短赤，舌质红，苔白，脉滑数。

辨证：心火炽盛，脾湿内蕴。

③湿热熏蒸型：

主证：糜烂面大，渗出多或湿痂成片，伴口渴不欲饮或脘腹胀满，舌质红，苔黄腻，脉滑数。

辨证：湿热熏蒸，发于肌肤。

④脾虚湿盛型：

主证：发病较缓，红斑不明显，水疱较少或结痂较厚，伴倦怠乏力或腹胀便溏，舌质淡，苔白，脉缓。

辨证：脾虚湿盛，蕴于肌肤。

⑤气阴两伤型：

主证：病程日久，已无水疱及糜烂，可有少量结痂，伴口干咽燥，气短懒言，舌质淡红，少苔或见剥苔，脉沉细。

辨证：气阴两伤，余热未尽。

3.几种特殊类型的天疱疮 近年来组织病理，免疫病理及电镜的研究表明某些天疱疮临床表现不典型，以至于在早期临床医生未考虑到天疱疮的诊断，这些天疱疮包括：

(1)疱疹样天疱疮(pemphigus herpetiformis)：Flioden和Gentele1955年就提出此病名，1975年Jabonska等亦证实这一疾病的存在，同样的病名有棘刺松解性疱疹样皮炎，本病临床表现类似疱疹样皮炎，伴有红斑的多形性丘疱疹损害，呈疱疹样排列，患者自述瘙痒剧烈，甚至有灼痛感，皮损常见于胸，背，腹，臀及四肢等处，反复组织病理学检查可以发现浅表的棘层松解性水疱和嗜酸性海绵形成，直接免疫荧光见表皮细胞间隙的抗表皮细胞间质的天疱疮抗体，间接免疫荧光循环天疱疮抗体阳性率低，本病为慢性复发性经过，对皮质类固醇激素敏感，某些病例对氨苯砜(DDS)治疗反应较好。

(2)类似环形红斑的天疱疮(pemphigus reesmbling erythema annulare)：皮损非常类似环形红斑，极少有大小水疱发生于环状或花环状红斑基础上，组织病理学改变为浅表棘层松解的天疱疮典型组织病理改变，直接和间接免疫荧光具有寻常性天疱疮的特征，治疗用氨苯砜(DDS)和中等剂量皮质类固醇激素联合治疗有较好的效果。

(3)类似间擦疹的天疱疮(pemphigus resembling intertirtigo)：在高龄人群，天疱疮偶见类似慢性间擦疹，糜烂原发于腹股沟，乳房下和腋窝区域，白念珠菌培养阴性，抗真菌治疗亦无效，诊断须依据活检组织病理学检查，类似落叶性天疱疮，家族性良性慢性天疱疮应予以排除，直接免疫荧光检查可见表皮细胞间天疱疮抗体的存在，间接免疫荧光有低滴度的抗表皮细胞间物质IgG抗体，当病情严重时，可见到典型的天疱疮损害，治疗用皮质类固醇和免疫抑制剂联合应用效果较好。

(4)天疱疮合并大疱性类天疱疮(coexistence of pemphigus and bullous pemphigoid)：这种病例常罕见，此类患者组织病理学为棘层松解性水疱，免疫学上可见循环中(IIF)和组织结合(DIF)的抗表皮细胞天疱疮抗体和抗基底膜带类天疱疮抗体。

(5)副肿瘤性天疱疮(paraneoplastic pemphigus)：是在临床表现，组织病理学和免疫病理可完全区别于其他类型天疱疮的独立疾病，其特征性临床表现为口腔和眼结膜的糜烂伴有红斑性水疱性皮肤损害，患者有潜在肿瘤通常为淋巴样组织，黏膜糜烂是副肿瘤性天疱疮的最明显特征，口唇，口腔黏膜，结膜是最常受累的黏膜部位，此类患者的皮肤损害呈多形性，病人常在躯干部位出现红斑而后继发水疱和糜烂，类似限局性中毒性表皮坏死松解症，而肢端部位可形成类似多形红斑的损害，除了复层鳞状层上皮外，肺和胃肠道组织亦可受累，这种潜在的皮肤肿瘤在时间上早于皮肤和黏膜损害的发生，而在检查皮肤疾病时才能被发现其存在，这些肿瘤包括白血病，淋巴瘤，胸腺瘤和良性淋巴样瘤，组织病理学上表现为寻常性天疱疮和多形红斑样组织学改变的独特结合，既有典型基层上的棘层松解，又有基底细胞的空疱形成，角化不良的角质形成细胞分散于整个表皮伴有淋巴细胞凝集现象，本病的预后不好，对多种治疗抵抗而死于肿瘤或疾病本身，如为良性肿瘤并能被切除，则患者病情可得到缓解。

鉴别诊断主要与下列疾病进行鉴别：

1.大疱性类天疱疮 多见于老年患者，基本损害为厚壁的张力性水疱或血疱，不易破裂，破裂后亦易愈合，尼氏征阴性，黏膜损害少见，组织病理检查水疱位于表皮下，直接免疫荧光检查见基底膜有线状的C3和IgG沉积。

2.重症多形红斑 皮肤及黏膜均可有大疱损害，常同时有多形性斑疹，丘疹，或紫癜，尼氏征阴性，有发热，起病急，早期治疗痊愈较快。

3.中毒性表皮坏死松解症 发病突然，进展迅速，全身症状严重，大疱发生于红斑基础上，面积很大，疱壁松弛起皱，类似大面积烫伤，尼氏征阳性，成人多为药物过敏引起，常有用药史，组织病理及免疫荧光检查可鉴别。

4.剥脱性皮炎型药疹 应与落叶性天疱疮鉴别，药疹在发病前多有用药史，一般在服药后3周内发生，皮疹损害多为麻疹样，或猩红热样红斑，逐渐发展为全身皮肤剥脱，起病较急，常伴有高热等全身症状，停药后皮疹渐减轻，落叶性天疱疮发病缓慢，很少自愈，组织病理及免疫荧光可以鉴别。

5.疱疹样皮炎 损害为多形性，成群的张力性绿豆至樱桃大小厚壁水疱，好发于肩胛，骶骨部及四肢伸侧等部位，尼氏征阴性，有剧痒，可缓解，但常反复发作，组织病理检查水疱位于表皮下，直接免疫荧光检查有真皮乳头的颗粒状IgA沉积。

除以上疾病外，黏膜的天疱疮损害须与阿弗他口炎，扁平苔藓，糜烂性红斑狼疮及良性黏膜类天疱疮鉴别，其他应与天疱疮加以鉴别的疾病有获得性大疱性表皮松解症，迟发性皮肤卟啉症等。

常伴不同程度发热，厌食，神疲乏力等，由于皮肤大面积糜烂，大量体液外渗，蛋白质，电解质及体液丢失过多，身体衰弱，容易合并败血症，肺炎等继发感染，颊黏膜是最常见的受累部位，咽，喉及食管黏膜亦可受累，这些部位受累可能导致病人摄食，咀嚼及吞咽困难。