百日咳

百日咳(pertussis，whooping cough)是小儿常见的急性呼吸道传染病，百日咳杆菌是本病的致病菌。其特征为阵发性痉挛性咳嗽，咳嗽末伴有特殊的吸气吼声，病程较长，可达数周甚至3个月左右，故有百日咳之称。幼婴患本病时易有窒息、肺炎，脑病等并发症，病死率高。近年来幼婴及成人发病有增多趋势。

(一)发病原因

病原菌是鲍特菌属(Bordetella)中的百日咳鲍特菌(B.pertussis)，常称百日咳杆菌，已知鲍特菌属有四种杆菌，除百日咳鲍特菌外还有副百日咳鲍特菌(B.parapertussis)，支气管败血鲍特菌(B.bronchiseptica)和鸟型鲍特菌(B.avium)，鸟型鲍特菌一般不引起人类致病，仅引起鸟类感染，百日咳杆菌长约1.0～1.5μm，宽约0.3～0.5μm，有荚膜，不能运动，革兰染色阴性，需氧，无芽孢，无鞭毛，用甲苯胺蓝染色两端着色较深，细菌培养需要大量(15%～25%)鲜血才能繁殖良好，故常以鲍-金(Border-Gengous)培养基(即血液，甘油，马铃薯)分离菌落，百日咳杆菌生长缓慢，在35～37℃潮湿的环境中3～7天后，一种细小的，不透明的菌落生长，初次菌落隆起而光滑，为光滑(S)型，又称I相细菌，形态高低一致，有荚膜和较强的毒力及抗原性，致病力强，如将分离菌落在普通培养基中继续培养，菌落由光滑型变为粗糙(R)型，称Ⅳ相细菌，无荚膜，毒力及抗原性丢失，并失去致病力，Ⅱ相，Ⅲ相为中间过渡型，百日咳杆菌能产生许多毒性因子，已知有五种毒素：

①百日咳外毒素(PT);是存在百日咳杆菌细胞壁中一种蛋白质，过去称作为白细胞或淋巴细胞增多促进因子(leukocytosis or lymphocyte promoting factor，LPE)，组胺致敏因子(histamin sensitizing factor，HSF)，胰岛素分泌活性蛋白(insulin activating protein，IAP)，百日咳外毒素由五种非共价链亚单位(S1～S5)所组成，亚单位(S2～S5)为无毒性单位，能与宿主细胞膜结合，通过具有酶活力的亚单位S1介导毒性作用，S1能通过腺苷二磷酸(ADP)-核糖转移酶的活力，催化部分ADP-核糖从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中分离出来，转移至细胞膜抑制鸟苷三磷酸(CTP)结合即G蛋白合成，导致细胞变生，同时还能促使淋巴细胞增高，活化胰岛细胞及增强免疫应答。

②耐热的内毒素(endotoxin，ET)，100℃ 60min只能部分破坏，180℃才能灭活，此毒素能引起机体发热及痉咳。

③不耐热毒素(HLT)这种毒素加热55℃ 30min后能破坏其毒性作用，此毒素抗体对百日咳杆菌感染无保护作用。

④气管细胞毒素(TCT)：能损害宿主呼吸道纤毛上皮细胞，使之变性，坏死，⑤腺苷环化酶毒素(ACT)：存在百日咳杆菌细胞表面的一种酶，此酶进入吞噬细胞后被调钙蛋白所激活，催化cAMP的生成，干扰吞噬作用，并抑制中性粒细胞的趋化和吞噬细胞杀菌能力，使其能持续感染，ACT也是一种溶血素，能起溶血作用，百日咳的重要抗原是百日咳菌的两种血凝活性抗原，一种为丝状血凝素(filamentous hemagglutinin，FHA)，因来自菌体表面菌毛故又称菌毛抗原，FHA在百日咳杆菌黏附于呼吸道上皮细胞的过程中起决定作用，为致病的主要原因，实验发现，FHA免疫小鼠能对抗百日咳杆菌致死性攻击，因此FHA为保护性抗原，另一种凝集原(aggluginogens，AGG)为百日咳杆菌外膜及菌毛中的一种蛋白质成分，主要含1，2，3三种血清型凝血因子，AGG-1具有种特异性;AGG-2，3具有型特异性，通过检测凝集原的型别来了解当地流行情况，目前认为这两种血凝素抗原相应抗体是保护性抗体，百日咳杆菌根据不耐热凝集原抗原性不同分为七型凝集原，1型凝集原为所有百日咳杆菌均具备，7型凝集原为鲍特菌属(包括副百日咳杆菌，支气管败血性杆菌)所共有，2～6型以不同的配合将百日咳杆菌分为不同血清型，测定血清型主要是研究流行时菌株的血清型和选择特殊血清型菌株生产菌苗，此外，副百日咳杆菌与百日咳杆菌无交叉免疫，亦可引起流行，百日咳杆菌对外界理化因素抵抗力弱，55℃经30min即被破坏，干燥数小时即可杀灭，对一般消毒剂敏感，对紫外线抵抗力弱，但在0～10℃存活较长。

(二)发病机制

1.发病机制 百日咳发病机制不甚清楚，很可能是百日咳毒素对机体综合作用的结果，当细菌随空气飞沫浸入易感者的呼吸道后，细菌的丝状血凝素黏附于咽喉至细支气管黏膜的纤毛上皮细胞表面;继之，细菌在局部繁殖并产生多种毒素如百日咳外毒素，腺苷环化酶等引起上皮细胞纤毛麻痹和细胞变性，使其蛋白合成降低，上皮细胞坏死脱落，以及全身反应，由于上皮细胞的病变发生和纤毛麻痹使小支气管中黏液及坏死上皮堆聚潴留，分泌物排出受阻，不断刺激呼吸道的周围神经，传入大脑皮质及延髓咳嗽中枢，反射性引起痉挛性咳嗽，由于长期刺激使咳嗽中枢形成兴奋灶，以致非特异性刺激，如进食，咽部检查，冷风，烟雾以及注射疼痛等，均可引起反射性的痉咳，恢复期间亦可因哭泣及其他感染，诱发百日咳样痉咳，近来研究表明百日咳发生机制与百日咳杆菌毒素类物质损害宿主细胞免疫功能有关，CD4+T细胞和Th1细胞分泌的细胞因子所介导的免疫反应，在百日咳杆菌感染中起重要作用。

2.病理解剖 百日咳杆菌侵犯鼻咽，喉，气管，支气管黏膜，可见黏膜充血，上皮细胞的基底部有多核白细胞，单核细胞浸润及部分细胞坏死，支气管及肺泡周围间质除炎症浸润外，可见上皮细胞胞质空泡形成，甚至核膜破裂溶解，坏死，脱落，但极少波及肺泡，若分泌物阻塞可引起肺不张，支气管扩张，有继发感染者，易发生支气管肺炎，有时可有间质性肺炎，若发生百日咳脑病，镜检或肉眼可见脑组织充血水肿，点状出血，皮质萎缩，神经细胞变性，脑水肿等改变，此时常可见到肝脏脂肪浸润等变化。

根据接触史及典型的痉咳期表现，如无典型痉咳者可结合典型血象改变，均可作出临床诊断，病原学诊断有赖于细菌培养和特异的血清学检查，对各年龄组不明原因的持续性咳嗽，特别有痉咳症状者，均需考虑本病的可能，作进一步的检测。

潜伏期3～21天，平均7～10天，典型临床经过分3期。

1.卡他期或称痉咳前期 起病时有咳嗽，打喷嚏，流涕，流泪，有低热或中度发热，类似感冒症状，3～4天后症状消失，热退，但咳嗽逐渐加重，尤以夜间为重，此期传染性最强，可持续7～10天，若及时治疗，能有效地控制本病的发展。

2.痉咳期 卡他期未能控制，患者出现阵发性痉挛性咳嗽，其特点是频繁不间断的短咳10余声，如呼气状态，最后深长呼气，此时由于咳嗽而造成胸腔内负压，加之吸气时，声带仍处于紧张状态，空气气流快速地通过狭窄的声门而发出一种鸡鸣样高音调的吸气声，接着又是一连串阵咳，如此反复发作，一次比一次加剧，直至咳出大量黏稠痰液和呕吐胃内容物而止，痉咳发作前有诱因，发作时常有喉痒，胸闷等不适预兆，患儿预感痉咳来临时，表现恐惧，痉咳发作时表情是痛苦的，痉咳时由于胸腔内压力增加，上腔静脉回流受阻，颈静脉怒张，眼睑及颜面充血水肿，口唇发绀，眼结膜充血，如毛细血管破裂可引起球结膜下出血及鼻出血，有的患者舌向齿外伸，与门齿摩擦，常见有舌系带溃疡，有的患者因阵咳，腹压增高使大小便失禁及出现疝症，此期如无并发症发生，一般持续2～6周，也有长达2个月或以上，婴幼儿和新生儿百日咳症状比较特殊，无典型痉咳，由于声门较小可因声带痉挛和黏稠分泌物的堵塞而发生呼吸暂停，因缺氧而出现发绀，甚至于抽搐，亦可因窒息而死亡，成人或年长儿童，百日咳症状轻，而且不典型，主要表现为干咳，无阵发性痉咳，白细胞和淋巴细胞增加不明显，大多被误诊为支气管炎或上呼吸道感染。

3.恢复期 阵发性痉咳次数逐渐减少至消失，持续2～3周好转痊愈，若有并发肺炎，肺不张等常迁延不愈，可长达数周之久。

支气管肺炎是常见的并发症，多发生在痉咳期，还可并发百日咳脑病，患者意识障碍，惊厥，但脑脊液无变化。

1.控制传染源 在流行季节，凡确诊的患者应立即隔离至病后40天，或隔离至痉咳后30天。对接触者应密切观察至少3周，若有前驱症状应及早抗生素治疗。

2.切断传播途径 由于百日咳杆菌对外界抵抗力较弱，无需消毒处理，但应保持室内通风，衣物在阳光下曝晒，对痰液及口鼻分泌物则应进行消毒处理。

3.提高人群免疫力 目前已用于预防接种的百日咳菌苗有全细胞菌苗和无细胞菌苗，全细胞菌苗为常规菌苗;即百日咳、白喉、破伤风(DTP)制剂，用量每0.5ml内含百日咳4个保护单位。3～6个月婴儿进行基础免疫，皮下0.5，1.0，1.0ml，共3次，每次间隔4周。流行期时1个月婴儿即可接受疫苗，1～2岁时再加强肌内注射。DTP菌苗亦有人提倡正常婴儿和儿童2月龄进行第1次，4月龄第2次，6月龄第3次，15个月第4次，4～6岁第5次。由于年长儿或成人免疫力降低仍可感染百日咳，7岁以后每10年进行1次。该菌苗对出生时有外伤史、过敏史、家族中有精神神经病史、本人有惊厥史、进行性神经系统疾病及存在急性感染时禁忌接种百日咳菌苗。一般接种后在局部注射处有疼痛，轻度或中等度发热等症状，极少者在接种后数日至数周后出现惊厥等脑部症状。

国内外近年来一直在研制百日咳新菌苗，现已报道无细胞菌苗含有淋巴细胞增多促进因子(LPF)与丝状血凝素(FHA)中单一种抗原成分或全部，其效力似乎与DTP制剂相当，已在日本、瑞士进行了现场试验，认为该疫苗安全、有效，但须深入系列研究证实。除此外，意大利研制出新型DNA重组百日咳菌苗，目前正进行Ⅱ期试验，认为可能为百日咳提供安全、有效菌苗。我国于1985年后对无细胞百日咳菌苗进行了系统试验，已获得有效的百日咳菌苗制剂。

4.药物预防 对婴幼儿及体弱小儿，未经预防接种而与百日咳患者密切接触者，可选用百日咳免疫球蛋白2.5ml肌内注射，或恢复期血清10～20ml肌内注射，5～7天重复注射1次，连续3次，可使其暂不发。

1.控制传染源 在流行季节，凡确诊的患者应立即隔离至病后40天，或隔离至痉咳后30天，对接触者应密切观察至少3周，若有前驱症状应及早抗生素治疗。

2.切断传播途径 由于百日咳杆菌对外界抵抗力较弱，无需消毒处理，但应保持室内通风，衣物在阳光下曝晒，对痰液及口鼻分泌物则应进行消毒处理。

3.提高人群免疫力 目前已用于预防接种的百日咳菌苗有全细胞菌苗和无细胞菌苗，全细胞菌苗为常规菌苗;即百日咳，白喉，破伤风(DTP)制剂，用量每0.5ml内含百日咳4个保护单位，3～6个月婴儿进行基础免疫，皮下0.5，1.0，1.0ml，共3次，每次间隔4周，流行期时1个月婴儿即可接受疫苗，1～2岁时再加强肌内注射，DTP菌苗亦有人提倡正常婴儿和儿童2月龄进行第1次，4月龄第2次，6月龄第3次，15个月第4次，4～6岁第5次，由于年长儿或成人免疫力降低仍可感染百日咳，7岁以后每10年进行1次，该菌苗对出生时有外伤史，过敏史，家族中有精神神经病史，本人有惊厥史，进行性神经系统疾病及存在急性感染时禁忌接种百日咳菌苗，一般接种后在局部注射处有疼痛，轻度或中等度发热等症状，极少者在接种后数日至数周后出现惊厥等脑部症状。

国内外近年来一直在研制百日咳新菌苗，现已报道无细胞菌苗含有淋巴细胞增多促进因子(LPF)与丝状血凝素(FHA)中单一种抗原成分或全部，其效力似乎与DTP制剂相当，已在日本，瑞士进行了现场试验，认为该疫苗安全，有效，但须深入系列研究证实，除此外，意大利研制出新型DNA重组百日咳菌苗，目前正进行Ⅱ期试验，认为可能为百日咳提供安全，有效菌苗，我国于1985年后对无细胞百日咳菌苗进行了系统试验，已获得有效的百日咳菌苗制剂。

4.药物预防 对婴幼儿及体弱小儿，未经预防接种而与百日咳患者密切接触者，可选用百日咳免疫球蛋白2.5ml肌内注射，或恢复期血清10～20ml肌内注射，5～7天重复注射1次，连续3次，可使其暂不发病，近来证实红霉素对百日咳接触者进行预防可降低百日咳的感染率，剂量30～50mg/kg体重，分4次口服，连服5～7天，有助于控制百日咳传播，亦有人选用复方磺胺甲噁唑，半岁内婴儿可选用该药乳剂5ml(含TMP40mg，SMZ200mg)，2次/d，连续7～10天。

根据当地流行情况，有无百日咳患者接触史，若患儿曾有发热，但热退后咳嗽症状反而加重，特别在晚间咳嗽剧烈，且无明显肺部阳性体征，应作为疑似诊断，若有 明显痉咳，外周血计数白细胞及淋巴细胞分类均明显增高则根据这些特点可作出百日咳临床诊断，加之细菌培养阳性或血清学免疫学，PCR检查阳性可以确诊百日 咳。

鉴别诊断

(一)急性支气管炎和肺炎 由乙型流感杆菌，腺病毒，呼吸道合胞病毒，副流感病毒等引起的支气管炎，咳嗽较剧烈，常有痉咳，但剧烈咳嗽在起病数日内即出现，痉咳后无鸡鸣样回声，夜间不一定加重，急性期全身感染中毒症状如喘咳，气促较重，肺部常有固定的干湿啰音，白细胞计数正常或偏高，经适当治疗后，症状在短期内减轻或消失。

(二)支气管淋巴结结核 肿大的淋巴结压迫支气管，或侵蚀支气管壁，可引起痉挛性咳嗽，但无鸡鸣样回声，可根据结核病中毒症状，结核菌素试验，肺部X线改变等作出诊断。

(三)气管支气管异物 可突然发生阵发性痉咳，有异物吸入史，白细胞不增高，X线可见节段性肺不张，作支气管镜检查可发现异物。

(四)百日咳综合征 在普遍进行百日咳预防免疫的人群中，仍可有散发的“百日咳”病例出现，常分离出腺病毒，其他呼吸道病毒，肺炎支原体和副百日咳杆菌等，而无百日咳杆菌，其临床症状，肺部X线表现和血象所见，与典型百日咳有似之处，需靠病原学检查鉴别，据估计，约20%的病例系由上述病原所致，衣原体感染可有类似百日咳样咳嗽，但无鸡鸣样回声，副百日咳杆菌引起者症状轻，病程短。

多见于小儿，成人中少见。

1.支气管肺炎 为最常见的并发症，多为继发感染所致，可发生在病程中任何时期，但以痉咳期多见，发生支气管肺炎时，阵发性痉咳可暂时消失，而体温突然升高，呼吸浅而快，口唇发绀，肺部出现啰音，外周血白细胞升高，以中性粒细胞升高为主，X线胸片检查可见肺炎病变。

2.肺不张 肺不张是由支气管或细支气管被黏稠分泌物部分堵塞，多见于肺中叶和下叶，可能与中叶分泌物引流不畅有关。

3.肺气肿及皮下气肿 由于痉咳及分泌物阻塞，可导致肺气肿，当肺泡高压，肺泡破裂可引起肺间质气肿，通过气管筋膜下产生颈部皮下气肿，通过肺门可引起纵隔气肿，通过胸膜脏层可产生气胸。

4.百日咳脑。