原发性视网膜色素变性

原发性视网膜色素变性(primary pigmentary degeneration of retina) 是一种比较常见的毯层-视网膜变性，是一组以进行性感光细胞及色素上皮功能丧失为共同表现的遗传性视网膜变性疾病，是一种比较常见的毯层-视网膜变性(tapetoretinal degeneration)，也是世界范围内常见的致盲性眼病，该病常起于儿童或少年早期，至青春期症状加重，视野逐渐收缩，至中年或老年，黄斑受累致中心视力减退，甚或严重障碍而失明。亦有少数患者发病甚晚，但绝大多数在30岁以前发病。通常均为双眼发病。有的还伴有其他器官的疾病或成为一周身综合征的表现之一，根据我国部分地区调查资料，群体患病率约为1/3500。

(一)发病原因

本病为遗传性疾病，其遗传方式有常染色体隐性，显性与性连锁性遗传3种，以隐性遗传最多(65%～90%);显性遗传次之(3%～20%);性连锁遗传最少(10%以下)，但家族史阴性的散发性病例，亦占有相当数量，通过连锁分析，在人类多条染色体上发现了50多个致病基因位点，近数年来，采用定位克隆和“定位候选基因”的方法，其中18个已被确定，目前认为常染色体显性遗传型至少有两个基因座位，位于第一号染色体短臂与第三号染色体长臂，性连锁遗传基因位于X染色体短壁一区一带及二区一带。

(二)发病机制

关于发病机制，近20～30年中，有了一些瓣的线索，根据电镜，组织化学，电生理，眼底血管荧光造影等检查资料推测，认为本病的发生，主要由于视网膜色素上皮细胞对视细胞外节盘膜的吞噬，消化功能衰退，致使盘膜崩解物残留，规程形成一层障碍物，妨碍营养物质从脉络膜到视网膜的转动，从而引起视细胞的进行性营养不良及逐渐变性和消失，这个过程已在一种有原发性视网膜色素性的RCS鼠视网膜中得到证实，至于色素上皮细胞吞噬消化功能衰竭的原因，目前还不清楚，可能与基因异常，某种或某些酶的缺乏有关，在免疫学方面，近年研究发现本病患者体液免疫，细胞免疫均有异常，玻璃体内有激活的T细胞，B细胞与巨噬细胞，视网膜色素上皮细胞表达HLA-DR抗原，正常人则无此种表现，同时也发现本病患者有自身免疫现象，但对本病是否有自身免疫病尚无足够依据，在生化方面，同时也发现本病患者有自身免疫现象，但对本病是否有自身免疫病尚无足够依据，在生化方面，发现本病患者脂质代谢异常，视网膜中有脂褐质的颗粒积聚;锌，铜，硒等微量元素及酶代谢亦有异常，综上所述，本病可能存在着多种不同的发病机理，基因的遗传缺陷，可导致感光细胞外节正常结构与功能变异，影响感光细胞和色素上皮细胞的代谢;亦可干扰感光细胞与色素上皮细胞间的相互作用;导致光电转化途径异常;也能引起被相邻细胞所诱导的凋亡，此种高度的遗传异质性，虽然最后均以感光细胞凋亡而告终，但在临床上产生了不同类型及经过。

在免疫学方面，发现本病患者体液免疫，细胞免疫均有异常，玻璃体内有激活的T细胞，B细胞与巨噬细胞，视网膜色素上皮细胞表达HLA-DR抗原，正常人则无此种表现，因而认为本病患者有自身免疫现象，但目前对本病是否为自身免疫病尚缺乏充分依据，在生化方面，发现本病患者脂质代谢异常，视网膜中有脂褐质的颗粒聚积，锌，铜，硒等微量元素及酶代谢亦有异常。

因遗传方式的不同，使临床表现亦有差异，总的来说以性连锁性遗传的夜盲，暗适应，EOG和ERG改变等发病年龄最早，后极白内障，黄斑囊样水肿等并发症发生率亦最高;其次为常染色体隐性遗传;再次为显性遗传，散发性的病情较轻，发病年龄亦较晚。

病理改变：

临床得到的标本均为晚期病例，光学显微镜下所见的主要改变为视网膜神经上皮层，特别杆细胞的进行性退变，继以视网膜由外向内各层组织的逐渐萎缩，伴发神经胶质增生，色素上皮层也发生变性和增生，可见色素脱失或积聚，并向视网膜内层迁徙，视网膜血管壁发生玻璃样变性而增厚，甚至管腔完全闭塞，脉络膜血管可有不同程度硬化，毛细血管完全或部分消失，视神经可完全萎缩，视肋上常有神经胶质增生，形成膜块，与视网膜内的胶质膜相连接，检眼镜下所见视盘的蜡黄色，一般认为与此有关。

症状与功能改变

1.视网膜色素变性的临床表现

(1)症状：典型的视网膜色素变性患者均有夜盲，常以此为就诊的主要症状，常始于儿童或青少年时期，且多发生在眼底有可见改变之前，开始时轻，随年龄增生逐渐加重，极少数患者早期亦可无夜盲主诉，表现为黄昏时户外活动困难或室内暗光下活动受限，这种进行性夜盲的发生年龄和程度不一，早期或轻者可仅有暗适应功能减退，暗适应慢，时间延长的症状，早期锥细胞功能尚正常，杆细胞功能下降，使杆细胞曲线终未阈值升高，造成光色间差缩小，晚期杆细胞功能丧失，锥细胞阈值亦升高，形成高位的单相曲线，夜盲还与患眼的进行性视野损害范围和残留视野的大小有关，绝大多数患眼中心视力正常，直到患病晚期视野缩窄至管窥状态患者行动困难时仍维持良好的中心视觉，多数患者童年时色觉正常，其后渐显异常，典型改变为蓝色盲，红绿色觉障碍较少，此外，患者的夜盲症状及眼部病变的发生，发展的早迟与此病患者的遗传方式有一定关系，一般在常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance，AD)型的患者，其夜盲发病年龄较迟可在成人时期，常染色体隐性(autosomal recessive inheritance，AR)和X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance，XL)型则发病较早，病情较重，视野与中心视力：早期有环形暗点，位置与赤道部病变相符，其后环形暗点向中心和周边慢慢扩大而成管状视野，中心视力早期正常或接近正常，随病程发展而逐渐减退，终于完全失明，视觉电生理：ERG无反应，尤其b波消失是本病的典型改变，其改变常早于眼底出现改变，EOG LP/DT明显降低或熄灭，即使在早期，当视野，暗适应，甚至ERG等改变尚不明显时，已可查出，故EOG对本病诊断比ERG更为灵敏。

(2)眼部表现：

①眼底：视网膜色素变性特征性的眼底改变是视网膜色素上皮脱色素，视网膜色素上皮萎缩和色素迁移，表现为视网膜内色素沉着以及视网膜小动脉缩窄，病变的早期色素上皮损害表现为视网膜内细小的尘状色素沉着，视网膜并因脱色素而呈虫蚀状或椒盐状外观，随病情进展，眼底病变从赤道部向周边部和后极部发展，赤道及周边视网膜出现各种形态的色素沉着，常以在血管旁聚集更为明显，视网膜色素变性充分进展的时期，都有视网膜内骨细胞样色素沉着和视网膜动脉血管狭窄的表现，由于视网膜色素上皮不断脱色素和萎缩的改变，以及同时发生的脉络膜毛细血管的逐渐萎缩，表现为脉络膜较大血管的暴露，甚至呈现只见脉络膜外层大血管的脉络膜重度萎缩的外观，视网膜血管呈均匀一致性的白线状血管狭窄，到晚期极细，但血管无白鞘包绕，动脉缩窄的程度较静脉更为显著，患眼眼底的视盘在早期正常，充分进展期则呈现典型的蜡黄色外观，据组织病理学和视觉电生理学观察研究，这种蜡黄的色调是神经胶质增生形成的视盘表面膜引起，并非视神经萎缩的缘故，这些研究还发现视网膜色素变性眼的视网膜神经节细胞及神经纤维层在此病过程中相对完整而很少受累，超微结构研究也证实患者的视网膜表面膜来源于视神经的星状胶质细胞，从视盘表面向视网膜各象限伸展。

各型视网膜色素变性的早期，黄斑区外观正常或仅见中心凹反光消失，随后，可出现色素紊乱，中心凹旁黄斑区视网膜色素上皮脱色素，在进展期的视网膜色素变性约60%患者有萎缩性黄斑病变，约20%患者出现囊样黄斑变性或不全性黄斑裂孔，伴放射状内层视网膜牵引及不同程度的视网膜表面膜，大约23%患者可发生黄斑囊样水肿，黄斑部视网膜表面膜的存在可表现为假性黄斑裂孔，在眼底检查中应当注意，此外，大约有2%的患者可有双侧或单侧视盘疣，为片层无细胞结构的钙化物，常由神经纤维或胶质细胞围绕，易被误认为错构瘤甚至视盘水肿，应注意鉴别。

②晶状体：约50%的RP病人有后囊下白内障，表现为晶状体后囊下后极部皮质的多孔状或面包屑样混浊，伴黄色结晶状改变，最后可发展为整个晶状体混浊，外观似并发性白内障，故临床上对双眼并发白内障的患者应注意有无RP，这种病变在XL型RP中最多见，白内障形成的机制尚不清楚，有人认为与玻璃体内假炎性色素细胞有关，RP变性产物可能激活吞噬细胞，释放活化氧分子，干扰晶状体代谢，或变性过程中膜脂质过度氧化产生携带毒性醛和脂基因的产物而直接损伤晶状体，RP患者的白内障晶状体超微结构的研究，仅发现可引起渗透性改变的晶状体局部上皮变性，尚无其他特殊变化，另外RP患者也可偶发晶状体脱位。

③玻璃体：绝大部分RP患者玻璃体可出现浮游细胞，浓缩和后脱离，Prueff等曾将RP的玻璃体病变分为4期，即细小尘状颗粒遍布整个玻璃体;玻璃体后脱离;玻璃体浓缩，可伴雪球状不透明漂浮物及玻璃体塌陷，体积显著缩小，无论变性在任何阶段，都有细小颗粒均匀分布于玻璃体内，经玻璃体的透射电镜检查，发现它们为游离的黑色素颗粒，视网膜的色素上皮，星状细胞，类巨噬细胞及色素膜黑色素细胞。

④其他眼部表现：RP常伴有近视及散光，发生率可高达75%，尤以XL型RP中多见，据估计RP患者中青光眼发生率比正常群体中的发生率高，且主要是原发性闭角型青光眼，与RP患者易发生窄房角可能有关，另外，RP可偶尔伴有渗出性视网膜血管病变。

2.视网膜色素变性的视功能评价

(1)视力：RP早期视力相对正常或仅轻度受损，随病情进展视力逐渐下降，绝大部分病人最后盲目，有的病人在病程后期仍保留有限的中心视力，一般认为患者一定年龄时的视力与遗传类型有关，而中心视力下降主要是由于各种类型的黄斑病变所致，晶状体发生的后囊下白内障也是一些RP病人视力下降的原因。

(2)色觉：RP患者最常见的色觉异常是蓝色盲，而红绿色盲较少，Fishman等对遗传型RP患者检查发现有萎缩性黄斑病变或视力低于20/30的患者都有色觉异常，且用Farnsworth-Munsell 100色彩检测RP患者的异常色觉比Nagel色觉镜检查更敏感，可发现视力尚正常的患者即有早期锥体功能受累，这种色彩分辨检查有助于评价RP黄斑功能，并可帮助RP与锥体营养不良或锥体杆体营养不良的临床鉴别。

3，特殊临床类型

⑴单眼性原发性视网膜色素变性：非常少见，诊断为本型者，必须是一眼具有原发性视网膜色素变性的典型改变，而另眼完全正常(包括电生理检查)，经五年以上随访仍未发病，才能确定，此型患者多在中年发病，一般无家族史。

⑵象限性原发性视网膜色素变性：亦甚少见，特点为病变仅累及双眼同一象限，与正常区域分界清楚，有相应的视野改变，视力较好，ERG为低波，荧光造影显示病变区比检眼镜下所见范围大，本型常为散发性，但也常染色体显性，隐性与性连锁隐性遗传的报告。

⑶中心性或旁中心性原发性视网膜色素变性：亦称逆性进行性视网膜色素变性，初起即有视力减退与色觉障碍，眼底检查可见黄斑部萎缩病变，有骨细胞样色素堆积，ERG呈低波或不能记录，早期以锥细胞损害为主，后期才有杆细胞损害，晚期累及周边部视网膜，并出现血管改变，最后以失明告比利时，本型通常为隐性遗传，偶亦有显性遗传。

⑷无色素性视网膜色素变性：是一种有典型视网膜色素变性的各种症状和视功能的检查所见，检眼镜下亦有整个眼底灰暗，视网膜血管变细，晚期视盘蜡黄色萎缩等改变，无色素沉着，或仅在周边眼底出现少数几个骨细胞样色素斑，故称为无色素性视网膜色素变性，有人认为本型是色素变性的早期表现，病情发展后仍会出现典型的色素，因此不能构成一单独临床类型，但亦确有始终无色素改变者，本型遗传方式与典型的色素变性相同，有显性，隐性，性连锁隐性遗传三型。

目前普遍采用的RP临床诊断标准为：①双眼受累，②周边视觉丧失，③杆体功能障碍：表现为暗适应杆体终阈值升高和(或)ERG杆体反应振幅降低，峰时延长或反应不能记录，④进行性感光细胞功能丧失，而列入传统诊断标准的典型RP眼底改变，因其只能表示长时间的视网膜变性，在各种类型RP进展期均可见到，故不再列为RP诊断标准，尤其是对早期RP的诊断，但RP的典型眼底表现，有助于将RP与其他具有相似临床表现但视网膜外观不同的眼底病，如无脉络膜症，回旋状脉络膜视网膜萎缩等进行临床鉴别，值得注意的是各种RP的最显著特征之一为双眼视网膜对称性受累，在眼底表现和视功能异常方面双眼有高度一致性，所以，临床上对双眼表现明显不对称者应考虑由其他病因引起的色素性视网膜病变。

(一)治疗

本病目前尚无有效治疗。文献中曾有试用血管扩张药、维生素A、E及B12、组织疗法、牛脑下垂体移植、脑下垂体放射线照射、各种激素、中药、针灸、眼外肌肌束脉络膜上腔内移植术等，效果均不确切。有的不仅无益，反而有害。临床观察亦因遗传的高度异质性、患者生活及精神情况等而有种种差异，个别文献仅供参考。

下列方法，或可避免视功能迅速恶化：

1.遮光眼镜的选用

强光可加速感光细胞外节变性，所以必须戴用遮光眼镜。遮光眼镜的颜色从理论上说应采用与视红同色调的红紫色，但有碍美容而用灰色，亦可选用灰色变色镜。深黑色墨镜并不相宜，绿色镜片禁用。

2.避免精神与体力的过度紧张

过度紧张时体液中儿茶酚胺(catecholamine)增加，脉络膜血管因此收缩而处于低氧(hypoxia)状态，促使感光细胞变性加剧。我国传统气功疗法(静功)，能以自己的意志调整大脑皮质及机体各器官的活动。如持之以恒，对防止本病视功能迅速趋于恶化方面可能有所帮助。

(二)预后

本病性连锁性患者发病年龄早，病情重，发展迅速，预后极为恶劣。在30岁左右时视功能已高度不良。至50岁左右接近全盲。常染色体隐性及显性遗传患者发病年龄无太大区别，但视功能损害显性常轻于隐性。偶尔有发展至一定程度后趋于停止者，故预后相对地优于性连锁性与隐性遗传。

原发性视网膜色素变性应该如何预防？

本病隐性遗传患者发病早，病情重，发展快，预后极为恶劣，以30岁左右时视功能已高度不良，至50岁左右接近全盲，显性遗传患者则反之，偶尔亦有发展至一定程度后趋于静止者，故预后相对地优于隐性遗传型，因此可等到勉强正常就学和就业的机会，本病隐性遗传者，其先辈多有近亲联烟史，禁止近亲联烟可使本病减少发生约22%，另外，隐性遗传患者应尽量避免与本病家族史者结婚，更不能与也患有本病者结婚，显性遗传患者，其子女发生本病的风险为50%，本病为遗传性疾病，其先辈多有近亲婚姻史，禁止近亲婚姻可使本病减少发生约22%。

根据上述病史，症状，视功能及检眼镜检查所见，诊断并无太大困难，但当与一些先天生或后天性脉络膜视网膜炎症后的继发性视网膜色素变性注意鉴别。

先天性梅毒和孕妇在妊娠第3个月患风诊后引起的胎儿眼底病变，出生后眼底所见与本病几乎完全相同，ERG，视野等视功能检查结果也难以区分，只有在确定患儿父母血清梅素反应阴性及母亲西服早期无风疹病史后，才能诊断为原发性色素变性，必要时还需较长时间随访观察，先天性继发性色素变性在出生时即已存在，病情静止。

后天性梅毒和某些急性传染病（如天花，麻疹，猩红热，流行性腮腺炎等），均可发生脉络膜视网膜炎，炎症消退后的眼底改变，有时与原发性色素变性类似，当从病史，血清学检查以及眼底色素斑大而位置较深，形成不规则（非骨细胞样），有脉络膜视网膜萎缩斑，视盘萎缩呈灰白色（不是蜡黄色），夜盲程度较轻等方面阳以鉴别。

后极性白内障是本病常见的并发症，一般发生于晚期，晶体混浊呈星形，位于后囊下皮质内，进展缓慢，最后可致整个晶体混浊，约1%～3%病例并发青光眼，多为宽角，闭角性少见，有人从统计学角度研究，认为青光眼是与本病伴发而非并发症，约有50%的病例伴有近视，近视多见于常染色体隐性及性连锁性隐性遗传患者，亦可见于家族中其他成员，文献中有44%～100%的本病兼有不同程度的听力障碍;10.4%～33%兼有聋哑，聋哑病兼患本病者亦高达19.4%，视网膜与内耳Corti器官均源于神经上皮，所以二者的进行性变性可能来自同一基因，色素变性与耳聋不仅可发生于同一患者，也可分别发生于同一家族的不同成员，但二者似乎不是源于不同基因，可能为同一基因具有多向性所致，本病可伴发其他遗传性疾病，比较常见者为间脑垂体区及视网膜同时罹害的Laurence-Moon-Bardt-Biedl综合征，典型者具有视网膜色素变性，生殖器官发育不良，肥胖，多指(趾)及智能缺陷五个组成部分，该综合征出现于发育早期，在10岁左右(或更早)已有显著临床表现，五个组成部分不是具备者，称不完全型，此外，本病尚有一睦眼或其他器官的并发或伴发疾病，因少见。

1.后极性白内障

是本病常见的并发症，一般多发生于晚期，晶状体后囊下皮质呈疏松海绵状混浊，略如星形，进展缓慢，终至完全混浊。

2.青光眼

1%～3%的病例可并发青光眼，有人从统计学角度研究，认为青光眼是与本病伴发，而非并发。

3.近视

约有50%的病例伴发高度或变性近视，亦可见于家族中的其他成员。

4.其他

文献中有44%～100%的本病均有不同程度的听力障碍;10.4%～33%具有聋哑，聋哑病兼患本病者亦高达19.4%，视网膜与内耳Couti器官均源于神经上皮，所以两者的进行性变性，可能来自同一基因，色素变性与耳聋不仅可发生于同一患者，也可分别发生于同一家族的不同成员，但两者似乎不是来源于不同基因，可能为同一基因具有多向性所致。