早产儿视网膜病变

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)，原称晶状体后纤维增生症(RLF)，本病与早产，低出生体重以及吸高浓度氧气有密切关系，是由于早产儿视网膜血管尚未发育完全，产生视网膜新生血管及纤维组织增生所致，晶状体后纤维增生症是严重ROP的晚期瘢痕改变，1984年世界眼科学会正式将该病定名为早产儿视网膜病变。

(一)发病原因

ROP的确切病因仍未明确，目前公认的危险因素有低出生体重，早产，氧疗，其他还有高碳酸血症，高钠血症，低血糖，低血压，酸中毒，贫血，输血，高胆红素血症，败血症，光照，低体温，脑室周围出血，动脉导管未闭，应用β受体阻滞药等。

1.早产低出生体重 视网膜发育不成熟是ROP发生的根本原因，出生体重越低，胎龄越小，ROP发生率越高，病情越严重，有人对76例抢救成功的高危新生儿进行眼底检查，足月儿无一例发生ROP，12例ROP全部为早产儿，平均胎龄为31.75周。

2.氧疗 近年极低出生体重儿(VLBW)和超低出生体重儿(ELBW)的出生率较以前增多，这些患儿大多采用过不同方式的氧疗，动物模型证实，生后1周的小鼠在75%高氧环境下生活5天，可成功地制备出类似人类ROP的模型，氧疗时间越长，吸入氧浓度越高，动脉血氧分压越高，ROP发生率越高，病情越重，氧疗方式与ROP发生密切相关，用CPAP或机械通气者ROP发生率比头罩吸氧者高，可能是由于CPAP或机械通气时FiO2较高，患者一般均有出生后在温箱内过度吸氧史，吸氧时间越长，发病率也越高，但也有认为是由高浓度给氧后迅速停止，使组织相对缺氧所致，与吸氧时间知短无关(Jacobson，1992)，无吸氧史者，亦可因胎儿血红蛋白(fetal hemoglobi)氧饱和度的急激上升，胎儿氧分压(fetal PO2)转入新生儿氧分压(neonatal PO2)时的急激发换等导致本病，此外，母体贫血及多胎儿等，亦为本病发病的原因之一。

但并非所有吸氧的早产低体重儿均发生ROP，适当供氧可以不发生ROP，有学者提出ROP的产生与“相对缺氧”有关，即高浓度给氧后迅速停止用氧，将造成组织相对缺氧，从而促进ROP产生，提示动脉血氧分压的波动对ROP进展起重要作用。

3.其他

(1)种族：白人ROP发生率比黑人高，病情重，原因不清，可能由于黑人的视网膜色素上皮和脉络膜含黑色素多，可对抗氧自由基的损伤，从而起到保护作用。

(2)β受体阻滞药：有报道母亲产前用β受体阻滞药可致ROP发生率增高，β受体阻滞药可通过胎盘进入胎儿体内，增加脉络膜血管紧张性，促进ROP的发展。

(3)动脉血二氧化碳分压(PaCO2)：PaCO2过低可致脑血管收缩，同样亦可致视网膜血管收缩导致视网膜缺血，最终形成ROP。

(4)各种因素所致缺氧，酸中毒(pH<7.25)，贫血，输血，高胆红素血症，高钠血症，低血糖，低体温<35.6℃，动脉导管未闭，脑室内出血，败血症，光照，应用黄嘌呤药物等，均与ROP的发生有关系。

(二)发病机制

真正的发病机制尚未阐明，发育未成熟的视网膜血管对氧极为敏感，高浓度氧使视网膜血管收缩或阻塞，引起视网膜缺氧，由于缺氧而产生血管增生因子，刺激视网膜发生新生血管，ROP多发生在视网膜周边部，尤以颞侧周边部为著，先是视网膜内层发生新生血管，血管逐渐从视网膜内长到表面，进而延伸入玻璃体内，新生血管都伴有纤维组织增生，纤维血管膜沿玻璃体前面生长，在晶状体后方形成晶状体后纤维膜，膜的收缩将周边部视网膜拉向眼球中心，引起牵引性视网膜脱离，最后导致眼球萎缩，失明。

1.新生血管形成

在ROP的发生中起主导作用，现已发现有多种物质参与血管生成：

(1)血管内皮生长因子(VEGF)：是血管内皮特异性的生长因子，大量研究表明它在血管生成的过程中起中心调控作用，是启动新生血管形成所必需的最重要最有效的物质。

(2)血管促白细胞生长素(ANG)：也是血管内皮特异性的生长因子，发挥血管重建功能，增粗血管，稳定血管壁，减少渗出，使血管进一步成熟。

(3)其他：碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，人表皮生长因子(EGF)，人血小板衍生的血管内皮生长因子(PD-VEGF)，β转化生长因子(β-TGF)，肝细胞生长因子(HGF)，色素上皮衍生的因子(PEDF)等。

新生血管的生成是一个复杂的众多血管因子之间相互作用，相互调节的结果，在正常情况下，血管生成物质与抗血管生成物质达到平衡时，血管生成的“开关”关闭;若这一平衡被打破，前血管生成物质占优势，“开关”打开，于是血管生成。

2.氧疗致ROP的机制

除了新生血管生成外还有一种可能的原因，即氧自由基学说，过度吸氧可以形成大量氧自由基，组织内抗氧化防御机制无法同步解毒，从而造成视网膜组织损害，早产儿抗氧化系统存在缺陷，易遭受氧自由基损害。

随着ROP治疗技术的进步，早期得到治疗的患儿预后大为改善，合理地尽早进行眼底检查，成为诊断及治疗该病的关键，依据本病的发展过程，临床上将其分为急性活动期，退行期和瘢痕期。

1.急性活动期

根据ROP的国际分类法(ICROP)，本病活动期分期有3个基本概念：按区域定位，按时钟钟点记录病变范围，按疾病轻重分为Ⅰ～Ⅴ期。

(1)分区：将视网膜分为3区，Ⅰ区：以视盘为中心，以视盘到黄斑中心凹距离的2倍为半径的圆内区域，ROP发生在该区者最严重，Ⅱ区：以视盘为中心，以视盘至鼻侧锯齿缘距离为半径，Ⅰ区以外的圆内区域，Ⅲ区：Ⅱ区以外的颞侧半月形区域，是ROP最高发的区域。

(2)分期：分5期，Ⅰ期,血管改变阶段：为本病病程早期所见，动静脉均有迂曲扩张，静脉管径有时比正常的管径大于3～4倍，视网膜周边部血管末梢可见如毛刷状的毛细血管，视网膜后极部有血管区与周边无血管区之间出现一条白色平坦的细分界线，Ⅱ期，视网膜病变阶段：病变进一步发展，玻璃体出现混浊，眼底较前朦胧，视网膜新生血管增多，大多位于赤道部附近，也可见于赤道部之前或后极部，该区域视网膜明显隆起，其表面有血管爬行，常伴有大小不等的视网膜出血，白色分界线进一步变宽且增高，形成高于视网膜表面的嵴形隆起，Ⅲ期，早期增生阶段：上述局限性视网膜隆起处出现增生的血管条索，并向玻璃体内发展，引起眼底周边部(大多数)或后极部(少数)视网膜小范围脱离，嵴形隆起愈加显著，并呈粉红色，说明新生血管不仅长入嵴内且发展到嵴上，此期伴纤维增生，并进入玻璃体，Ⅳ期,中度增生阶段：脱离范围扩大至视网膜一半以上，部分视网膜脱离，又分为A与B 2级，ⅣA为周边视网膜脱离未累及黄斑，ⅣB为视网膜脱离累及黄斑，视网膜脱离多属牵引性，但亦有渗出性，Ⅴ期，极度增生阶段：视网膜全脱离，有时还可见到玻璃腔内大量积血，视网膜全脱离，常呈漏斗型，可分为宽漏斗，窄漏斗，前宽后窄，前窄后宽4种，此期有广泛结缔组织增生和机化膜形成，导致RLF。

(3)特殊病变：

①附加病变(plus)：后极部视网膜血管出现怒张，扭曲，或前部虹膜血管高度扩张，附加病变是ROP活动期指征，一旦出现常意味预后不良。

②阈值病变(threshold ROP)：ROP Ⅲ期，处于Ⅰ区或Ⅱ区，新生血管连续占据5个时钟范围;或病变虽不连续，但累计达8个时钟范围，同时伴plus，此期是早期治疗的关键时期。

③阈值前病变(prethreshold ROP)：包括2种情况，若病变局限于Ⅰ区，ROP可为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期;若病变位于Ⅱ区，则有3种情况：Ⅱ期ROP伴plus;Ⅲ期ROP不伴plus;Ⅲ期ROP伴plus，但新生血管占据不到连续5个时钟范围或不连续累计8个时钟范围。

④Rush病变：ROP局限于Ⅰ区，新生血管行径平直，Rush病变发展迅速，医务人员一旦发现应提高警惕。

2.退行期

大多数患儿随年龄增长ROP自然停止，进入退行期，此期特征是嵴上血管往前面无血管区继续生长为正常视网膜毛细血管，嵴逐渐消退，周边视网膜逐渐透明，不留后遗症，但仍有20%～25%的患儿病情进展而进入瘢痕期。

3.瘢痕期

因本病从活动期能很快移行至瘢痕期，活动期和瘢痕期病变常同时存在于同一病例，故一般把活动性病变消失时残留的不可逆性变化的时期称为瘢痕期，一般把瘢痕期分为5度：

1度：眼底后极部无明显改变，周边部有轻度瘢痕性变化(色素沉着，脉络膜萎缩)，大部分视力正常，视网膜血管细窄，视网膜周边部灰白混浊，杂有小块形状不规则色素斑，附近玻璃体亦有小块混浊，常伴有近视。

2度：视网膜血管向颞侧牵引，黄斑偏向颞侧，色素沉着，周边可见不透明的白色组织块，若黄斑部健全，则视力良好;若病变累及黄斑，将出现不同程度的视力障碍，视网膜周边部有机化团块，视盘及视网膜血管被此牵引而移向一方，对侧视盘边缘有色素弧，视盘褪色。

3度：视网膜皱襞形成，与病变玻璃体膜愈合并被血管包裹，向周边部延伸与白色组织块相联系，视力在0.1以下，纤维机化膜牵拉视网膜形成一个或数个皱褶，每个皱褶均与视网膜周边部膜样机化团块相连接，皱褶905位于颞侧，105位于鼻侧，位于颞上颞下侧者甚为少见，视网膜血管不沿此皱褶分布，与先天性视网膜皱襞(congenital retinal fold)不同。

4度：晶状体后部之玻璃体内，可见灰白色混浊物占据部分瞳孔领，晶体后可见纤维膜或脱离了机化的视网膜一部分，瞳孔领被遮蔽，自未遮住起检眼镜检查可见眼底红光反射。

5度：晶状体后纤维组织增殖，形成角膜混浊，并发白内障，常有眼球萎缩，视力丧失，晶体后整个被纤维膜或脱离了的机化的视网膜所覆盖，散瞳检查，在瞳孔周边部可见呈锯齿状伸长的睫状突，前房甚浅，常有虹膜前后粘连，亦可因继发性青光眼或广泛虹膜前粘连而致角膜混浊，眼球较正常者小，内陷。

4.眼底检查

(1)第1次检查时间：有效的筛查既要及时检测出早期ROP，又要减少不必要的检查次数，目前国内外大部分学者主张对胎龄<32周，出生体重<1500g的早产儿，在生后4周开始进行眼底检查。

(2)随访检查：根据第1次检查结果而定，如双眼无病变或仅有Ⅰ期病变，可隔周复查1次，直到ROP退行，视网膜血管长到锯齿缘为止，如有Ⅱ期病变或阈值前病变或Rush病变，应每周复查1次，随访过程中若ROP程度下降，可每2周检查1次，直至病变完全退行，若出现Ⅲ期病变，应每周复查2～3次，如达到阈值水平，应在诊断后72h内进行冷凝或激光治疗。

(3)检查方法：检查前半小时用美多丽眼水充分散大瞳孔，检查时用倍诺喜眼水行眼球表面麻醉，然后用开睑器将眼睑分开，用间接眼底镜和屈光度20～30D的透镜进行眼底检查，检查过程最好在护理人员，新生儿医生，眼科医生的共同协作下完成，应同时监测生命体征，以防止发生眼心反射所致的心动过缓，为减少乳汁吸入，检查后30min～2h方可进食，体重越小者禁食期越长，但要防止低血糖的发生。

本病绝大多数发生于早产儿，有温箱内过度吸氧史，据此可以诊断。

(一)治疗

早治疗的关键是早发现，妇产科，新生儿科，激光医学科等医护人员应高度重视和密切配合，此外，还应建立早产儿眼科普查制度。

如果虹膜前后粘连已经形成，而且比较广泛，则可考虑抗青光眼手术。

ROP并非都无休止地从Ⅰ期进展到Ⅴ期，多数病变发展到某一阶段即自行消退而不再发展，仅约10%病例发生视网膜全脱离，因此，对Ⅰ，Ⅱ期病变只需观察而不用治疗，但如病变发展到阈值期则需立即进行治疗，所以，早期发现，及时治疗阈值ROP是治疗本病的原则，目前国际上仍以手术治疗为主，近年针对其可能的发病机制亦发展了一些内科治疗。

1.手术治疗

(1)冷凝治疗：对阈值ROP进行视网膜周边无血管区的连续冷凝治疗，可使50%病例免于发展到黄斑部皱襞，后极部视网膜脱离，晶状体后纤维增生等严重影响视力的后果，冷凝治疗通常在局麻下进行，亦可在全麻下操作，全麻可能发生心动过缓，呼吸暂停，发绀等，冷凝的并发症有球结膜水肿，出血，撕裂，玻璃体积血，视网膜中央动脉阻塞，视网膜出血等，目前，ROP冷凝治疗的短期疗效已得到肯定，但远期疗效还有待进一步确定。

(2)激光光凝治疗：近年，随着间接检眼镜输出激光装置的问世，光凝治疗早用ROP取得良好效果，与冷凝治疗相比，光凝对Ⅰ区ROP疗效更好，对Ⅱ区病变疗效相似，且操作更精确，可减少玻璃体积血，术后球结膜水肿和眼内炎症，目前认为对阈值ROP首选光凝治疗，国外多主张用二极管激光治疗，二极管激光属红光或红外光，穿透性强，不易被屈光间质吸收，并发症少，也有作者尝试用经巩膜的810nm激光代替冷冻方法，并发症明显减少。

(3)巩膜环扎术：如果阈值ROP没有得到控制，发展至Ⅳ期或尚能看清眼底的Ⅴ期ROP，采用巩膜环扎术可能取得良好效果，巩膜环扎术治疗ROP是为了解除视网膜牵引，促进视网膜下液吸收及视网膜复位，阻止病变进展至Ⅴ期，但也有学者认为部分患儿不做手术仍可自愈。

(4)玻璃体切除手术：巩膜环扎术失败及Ⅴ期患者，只有做复杂的玻璃体切除手术，手术效果以视网膜脱离呈宽漏斗型最好，约40%视网膜能复位，窄漏斗型最差，仅20%，玻璃体切割术后视网膜得到部分或完全解剖复位，但患儿最终视功能的恢复极其有限，很少能恢复有用视力。

2.内科治疗

(1)阈值前ROP的补氧治疗：由于氧疗可诱导ROP的发生，曾经有一段时期禁止给早产儿吸氧，但这并非根本解决方法，而且还增加早产儿的病死率，随着血管生长因子在ROP形成中作用的确立，发现缺氧可诱导血管生长因子合成，提出补氧治疗以抑制新生血管生长，抑制ROP发生，发展，但还需进一步研究。

(2)新生血管抑制剂：尚在研制与动物试验中。

(二)预后

1.视力减退 冷凝或激光治疗虽然可阻止ROP致盲，但付出的代价是使最佳视力受损，故对未到阈值ROP的轻-中度ROP应严密观察而不应过早积极手术。

2.视野缺损 由于冷凝或激光手术定位在周边部视网膜，因此不可避免地要影响到视野，冷凝治疗可使视野范围轻度缩小。

3.屈光异常 晚期ROP患者，40%近视>-4.00D，60%近视迅速增加>2.00D，35%有屈光参差，22%有弱视，47%有斜视，弱视者大多同时伴屈光参差和斜视。

4.其他 包括眼前节异常(如小角膜，前房变浅，闭角型青光眼)，白内障，黄斑变性，眼底色素改变，视网膜裂孔，孔源性视网膜脱离等。

对早儿严格限制用氧，是唯一的有效预防措施，除非因发绀而有生命危险时，才可以给以40%浓度的氧，时间亦不宜太长，此外，维生素已早期大剂量应用也可能有一定预防作用，及早发现，及时施行冷凝或激光光凝，有阻止病变进一步恶化的成功报导。

为了预防继发性青光眼的发生，活动期重症病例，必须经常予以散瞳，以免虹膜后粘连，散瞳剂以2%omatropine为宜，一可避免atropine中毒，二防止因长期持续的瞳孔散大而引起虹膜周边部前粘连。

积极做好筛查工作，我国的RO P 筛查标准建议如下: 体重< 2 000 g, 胎龄< 32 周; 高危因素早产儿甚至可以到2 200 g, 胎龄< 34 周。

本病视力的预后，以活动期病情严重程度及纤维膜残存范围的大小而异，能在活动期第1～2阶段自行停止者视力无太大损害;虽有纤维膜残留，而未累及黄斑部者亦可保留较好视力，当纤维膜形成为4～5度时，视力高度不良。

由于早产低出生体重及吸氧是ROP最危险的因素，应尽量减少早产儿的发生率，合理的氧疗及护理是预防的关键，不合适的滥用氧气，过多的侵袭性操作均可导致ROP发生，故必须严格掌握氧疗指征，方法，浓度，时间，同时监测血气，使PaO2在4.9～7.8kPa(37～60mmHg)，积极治疗原发病，缩短氧疗时间。

1.视网膜血管发育不良(RVH) 此病少见，由视网膜先天发育不良所致，患儿多为白人**，足月产，围生期正常，出生体重正常，双眼底改变对称性，无家族史，该病60%有玻璃体纤维条索，50%有视网膜脱离伴晶状体后纤维膜形成，最终视力极差。

2.永存原始玻璃体增殖症(PHPV) 晶体血管膜在胎儿8个半月时应完全消失，在此过程中发生障碍而永久性残留，则形成先天性晶体后血管膜残存，由于玻璃体血管未退净，导致视网膜增生，皱襞，患儿无早产史，多单眼发病，眼底无ROP的血管改变，晶状体后残存的原始玻璃体增生呈灰白色。

3.遗传性疾病

(1)家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)：眼底改变与ROP类似，较难鉴别，该病为常染色体显性遗传，有家族史，病变呈慢性过程，无早产，吸氧史。

(2)色素失禁综合征：为X染色体连锁显性遗传病，男性患儿不能存活，存活者均为女性，双眼发病，眼底改变与ROP类似，但病变程度不对称，35%伴眼部其他异常表现，该病还有皮疹，牙齿发育异常及神经系统异常，如癫痫，智力发育延迟，痉挛性瘫痪，无早产史。

(3)Norries病：为X染色体连锁隐性遗传病，母亲为携带者，男婴患病，1/3者伴先天性盲，耳聋及智力异常，双眼发病，表现为牵引性视网膜脱离，周边部纤维膜形成，该病出生后不久即出现，进展极快。

(4)Bloch-Sülzberger综合征(色素失调症incontinentia pigmenti) 该综合征为出生时或出生后外胚叶系统组织病，有家族史，少数病例合并有晶体后纤萎缩，与本病不同。

4.炎症性疾病

(1)溶血尿毒综合征：眼部可出现广泛新生血管，渗出，视神经萎缩等改变，致永久性盲，但本病发生于正常人，且伴“三联征”——微血管溶血性贫血，血小板减少，尿毒症，可资鉴别。

(2)其他：周边部葡萄膜炎，弓形虫病等。

5.肿瘤

(1)视网膜母细胞瘤：晚期亦出现白瞳症，较难鉴别，但患儿多无早产，有家族史，超声波及CT检查见钙化灶及肿块可资鉴别。

(2)其他：视网膜和色素上皮联合的错构瘤，视网膜血管瘤等。

6.先天性白内障 表现为白瞳症，但该病的混浊在晶状体内，而ROP混浊在晶状体后。

当晶状体后血管膜过度增生，可使晶状体后囊破裂，形成白内障，最严重的并发症是失明。