原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)亦称狭窄性或闭塞性胆管炎，是一种原因不明、病程缓慢，较为罕见的胆道病变。其特点是肝内、外胆道的广泛纤维化，其管壁明显增厚而管腔则显著狭窄，临床表现除阻塞性黄疸以外，如果患者未能得到及时的诊治，最终可导致胆汁性肝硬化和门静脉高压症，并因肝功能衰竭和上消化道出血而死亡，发病年龄多数为30～50岁，男性多于女性。目前认为细菌和病毒感染，免疫功能异常以及某些先天性遗传因素是本症可能的发病因素。

(一)发病原因

至今没有完全阐明，可能不属于单一因素，该病的病因有以下几方面：

1.慢性非特异性感染 认为此病与溃疡性结肠炎有关，在感染性肠病时，肠内细菌从门静脉侵入胆道系统，形成慢性炎症，胆管壁纤维组织增生，使胆管壁缩窄，有人报告在因溃疡性结肠炎行结肠切除时，取门静脉血培养到细菌生长;向动物门静脉注入细菌，发现胆管周围出现炎症，但也有人认为此病与溃疡性结肠炎没有根本上的联系，不论是否伴发溃疡性结肠炎，都不改变原发性硬化性胆管炎的自然病程和结局。

2.自身免疫性疾病 此病除常伴有溃疡性结肠炎外，有的还伴发节段性肠炎，慢性纤维性甲状腺炎(Riedls甲状腺炎)和腹膜后纤维炎性硬化症等疾病，病人血清中的免疫复合物常高于正常人，这些物质沉淀于组织时，可引起局部炎症，Badenheimer测定原发性硬化性胆管炎病人血清中的免疫复合物，不论是否伴发溃疡性结肠炎，他们血清中的免疫复合物都显著高于健康对照组，伴有溃疡性结肠炎的病人，血清中的抗核抗体，抗平滑肌抗体均有一定比例的阳性，支持了这些病人的发病与免疫因素有关的看法，但应用激素或免疫抑制药治疗，虽能改善症状，却没有改善胆管的病理变化，也不能改变病人的病程，所以，原发性硬化性胆管炎与免疫因素是否有关尚待进一步研究证实。

3.癌前病变 临床上有些原发性硬化性胆管炎的病人，经过一段时间的随诊，最后确诊为原发性硬化性胆管癌，所以有人认为该病是一种发展缓慢的胆管癌，或者认为该病会转化为胆管癌，不少作者报告原发性硬化性胆管炎与原发性硬化性胆管癌在组织学上不易区分。

4.其他因素 有人报告该病与先天性因素，类圆线虫感染，酒精中毒，石胆酸等因素有关。

(二)发病机制

本病的主要病理变化，肝内汇管区胆管壁和胆管周围炎性细胞浸润，主要是淋巴细胞，少有多核白细胞，偶尔可见巨噬细胞和嗜酸性粒细胞，同时随着病变的发展而有局灶的小点状的坏死和纤维组织增生，胆管上皮细胞渐萎缩和消失，出现管壁硬化不光滑而增厚，最终引起胆管管壁的极度纤维化，以致管壁增厚而管腔异常狭窄呈串球样，其管腔最细者仅如铅笔芯，直径不过2mm，病变范围有时仅累及胆总管的一段，但也有胆总管的大部分甚至左，右肝管同时受累者，多数病例伴有慢性胆囊炎和肝十二指肠韧带粘连成条索状，几乎是见不到胆管样结构，同时有阻塞性黄疸和胆汁性肝硬化，至病变晚期则可出现门静脉高压症和肝功能衰竭。

原发性硬化性胆管炎的发病多较隐晦，初起无明显先兆和特异症状，常偶然发现黄疸并进行性加重，病人因胆管往往不是完全阻塞，很少有灰白色大便，临床上常误诊为“急性传染性肝炎”，黄疸加重后有皮肤瘙痒，如合并胆道感染，可有右上腹痛，发热和寒战，随着病情发展，黄疸时间的延长，病人出现肝，脾大，后期因肝功能衰竭可出现腹水，少尿，肝性脑病等。

原发性硬化性胆管炎根据临床症状，分为无症状和有症状两类：

1.无症状 病人无明显症状，常为疾病前期或早期，虽影像学检查符合硬化性胆管炎的表现，而病人无黄疸。

2.有症状 又分为轻症和重症：轻症患者有不适，易疲乏，厌食，体重减轻，腹痛，发热，黄疸，皮肤瘙痒，而无门静脉高压的症状和体征，重症患者则明显黄疸，肝脾大，腹水，脑病或食管静脉曲张出血等肝硬化晚期症状。

(一)治疗

1.治疗选择 　　

(1)弥漫型，胆管内腔<4mm，无论黄疸是否严重，皆宜选用非手术治疗方法。有适当条件时，宜行肝移植术，避免无效的手术处理。 　　

(2)局部型、节段型，肝外胆管>4mm，黄疸严重者，可行手术治疗。 　　

(3)胆管完全闭塞或长期梗阻性黄疸，造成肝功能不良而出现腹水、水肿者，可先行非手术治疗，效果不显著时可进行手术探查，但预后不良。 　　

(4)手术后可采用中西医结合方法治疗，以巩固疗效。 　　

(5)随着治疗内镜技术的发展，其在治疗原发性硬化性胆管炎上的应用越来越广泛。 　　

2.药物治疗 　　

(1)免疫抑制药：皮质激素已被广泛用于原发性硬化性胆管炎的治疗，如泼尼松(强的松)40～60mg/d，连服数周至数月后疗效明显。皮质激素不仅能抑制炎症反应，减轻胆管壁纤维化，而且具有直接利胆、减轻黄疸的作用。有人报告低剂量甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)治疗原发性硬化性胆管炎有效。Mayo临床中心对新一代免疫抑制药(环胞素A)的研究也取得了进展。 　　

(2)利胆药：考来烯胺(消胆胺，Cholestyramine)具有胆盐结合作用，能缓解病人的皮肤瘙痒，但不能改变其病理过程。也有报告服用熊去氧胆酸，以抑制胆固醇的生物合成，且与卵磷脂结合形成一种混合晶体，使过饱和的胆固醇可溶性增加，改善胆汁的流动性。 　　

(3)抗生素：当病人出现胆管炎，腹痛、发热等情况时，应加用抗生素治疗，但多不主张长期使用。 　　

(4)青霉胺：因促进尿铜的排泄而起治疗作用(有研究发现原发性硬化性胆管炎的病人肝内铜水平增高)，但其确切疗效仍有待进一步证实。 　　

(5)抗纤维化药物：秋水仙碱具有抗纤维发生、抑制胶原合成的作用，对肝硬化有较好疗效，故有人试用于治疗原发性硬化性胆管炎。但病例尚少，难以作出结论。 　　

3.中医疗法 早期以清热利湿为主，中期以活血化瘀为主，晚期以健脾利水为主。方剂以复方茵陈汤加减，常用药物如下：

①清热利湿：茵陈、金钱草、红藤、龙胆草、丹皮、黄芩、芒硝等。

②活血化瘀：赤芍、桃仁、红花、丹参、蒲黄、五灵脂、山甲、皂刺、三棱、莪术、大黄等。

③理气开郁：柴胡、元胡、木香、厚朴、枳实、莱菔子、青皮、杭芍等。

④健脾扶正：党参、白术、当归、枸杞子、沙参、麦冬、石斛、神曲、鸡内金等。 　　

4.手术治疗 　　

(1)胆管扩张支撑引流术：对于较长节段胆管狭窄、又不能切除病变部位者，可行胆管内置管支撑或U形管引流。若主要是肝外胆管弥漫性狭窄，手术时在切开胆总管之后，以Bakes胆道扩张器沿胆管向上、下方向逐步扩张(包括对Oddi括约肌的扩张，扩张时应渐次、缓慢地进行，不能过分用力以致胆管破裂及伴行血管出血)，然后放置T形管支撑引流。若伴有肝内胆管的改变，则向上逐步扩张，直至能经肝表面放一U形管引流。初时经肝的引流外径不宜过粗，因为放置困难及可能因过度扩张而导致肝内胆管破裂和出血，应先放置较细的导管，以后每隔3个月更换导管，逐渐增大导管的管径，导管至少放置1～2年，甚至终身带管。 　

(2)胆肠吻合支撑引流术：根据病变部位和狭窄情况，选择各种形式的胆肠吻合术，并经吻合口放置内支撑或经肝引流管。 　　

(3)胆管狭窄段切除，胆管端-端吻合或狭窄段切开成型，带血管蒂的胆囊瓣、圆韧带或空肠瓣修补术。适用于肝外胆管节段性狭窄而狭窄以上肝内胆管病变较轻者。 　　

(4)胆管内膜剥出术：以便增加胆管内径，但技术上比较困难。 　　

(5)原位肝移植：有持续性黄疸合并胆汁性肝硬化，或属于弥漫型原发性硬化性胆管炎，不能用上述手术方法纠正者，采用肝移植可能有长时间治愈的希望。匹茨堡大学和Mayo医学中心1981～1990年间为216例成年人原发性硬化性胆管炎病人施行肝移植术，术后观察时间为34±25个月。为评定肝移植术的结果，将其与原发性硬化性胆管炎的自然过程数学模型(Mayo Model——由426例原发性硬化性胆管炎病人的血清胆红素、脾大、肝脏组织学改变作为变量而得出的模型)进行比较，结果在手术后半年时，肝移植术后的Kaplan-Meier生存概率已经高于Mayo Model的预测值，至5年时则更为明显，而在病情严重的病人，则其差别更为显著。 　　

(6)门体静脉分流术：合并门静脉高压者，应适当使用门体分流术。因门静脉高压症时肝门处的门静脉血管网怒张、压力高，手术时常发生大量出血而难以进行，故可采用分期的手术方法。如病人的情况尚好，可一期行门体分流术及胆管外引流术，以降低门静脉压力和减轻黄疸，3～6个月后再行彻底的肝门部胆管手术。如病情较重，可首先行胆管减压术以缓解肝功能损害和减轻黄疸，6个月后行门体分流术，再3个月后行肝门部胆管手术。 　　

5.内镜治疗 近10年来，各种内镜治疗方法有了很大的进展，针对原发性硬化性胆管炎来说，它在缓解阻塞症状、改善生化功能及预防胆管炎发作等方面均有效果。相对于手术治疗，它有几个优点：手术相对简单;诊断的同时可以进行治疗;用一种方法扩张多处狭窄;能重复治疗，对病人危险性小。但当病情发展到了晚期，出现肝硬化、门脉高压、肝性脑病时，通常不适宜做内镜治疗，除非是为了在肝移植前暂时缓解阻塞和改善肝功能。内镜的长期疗效有待更多的随机试验来证实，但就目前的临床报道来看，这一引流技术可以延缓原发性硬化性胆管炎的病程，为病人提供更好的生活质量。目前，常用的内镜治疗方法有： 　　

(1)内镜下乳头肌切开术：一般来讲，这种方法常结合其他内镜治疗。乳头肌切开是为了便于插入导管、扩张气囊或内支撑管。单独乳头肌切开仅用于那些狭窄明显、导丝不能通过或无法扩张放置内支撑管的病人。 　　

(2)胆道狭窄的内镜下扩张：应用气囊导管做内镜下扩张治疗原发性硬化性胆管炎首次报道于1983年。现有的气囊导管由于采用了新的耐高压材料，可使用高达30个大气压的压力进行扩张。另外，也可使用分级同轴扩张导管进入胆道进行扩张。其直径最大可达12F。这类扩张导管最适用于狭窄明显、气囊导管无法通过时，先用扩张导管进入狭窄部位，再引入气囊导管，可使狭窄部位达到最大限度的扩张。一般来说，由于原发性硬化性胆管炎的长期严重纤维化，扩张后狭窄再发生率很高，多数学者认为在扩张后宜放置内支撑管数月以维持管腔通畅。 　　

(3)经乳头内镜下放置内支撑管：自1980年以来，内镜下放置内支撑管已成功地用于缓解恶性胆道梗阻，并逐渐用于其他良性胆道狭窄包括原发性硬化性胆管炎。放置内支撑管时要选用大直径(10～12F)管以保持狭窄部位最大限度的扩张，并可防止阻塞。术后常规应用数天抗生素。一般在术后3～6个月，病人再次阻塞或黄疸症状时，需及时更换支撑管或进行气囊扩张。尽管有人认为放置内支撑管会增加胆管炎的发生率，但在高度狭窄的部位插入支撑管以防止慢性狭窄的产生，同时配合使用抗生素，在术中和术后一段时间内胆管炎发生的机会是不多的。 　　

(4)胆道灌洗：通过内镜在胆道放置引流管(如鼻胆管)，用皮质激素盐水和抗生素盐水交替灌洗，对部分病人也有不错的疗效。可能是因为这部分患者胆道狭窄的原因并非是重度的纤维化，而是水肿、炎症和溃疡，通过灌洗可起到减少炎性渗出和抗炎的作用。一组采用鼻胆管灌洗、狭窄扩张和插入支撑管相结合方法，随访了42例病人(平均4.3年)，除2例后来发现合并胆管癌而疗效不明显外，其余40例血清胆红素和碱性磷酸0%和60%。虽然灌洗治疗取得可喜的效果，但在技术上还是有些缺陷。首先疗程较长(一般要14周)，可能产生感染并发症;其次外引流使胆汁丢失，扰乱肝肠循环。 　　

(二)预后 　　

PSC的自然病程从6个月～15年，从发现症状到死亡平均为7年(6个月～15年)。最近有报道75%的PSC患者可存活至诊断后9年。但在有症状的PSC患者中近半数平均在6年之后发生肝功能衰竭或必须选择肝移植术。而文献报道无症状的PSC通常在临床随诊3年以上才表现出症状，约31%的患者最终导致肝功能衰竭或须行肝移植术。有人认为无症状的PSC的实际病程可能与有症状的PSC相同，因为许多无症状的PSC常常在发现时已经伴有肝硬化和门脉高压症。肝功能衰竭及其并发症，以及继发胆管癌，是PSC晚期病死率增加的常见原因。 　　

总之，PSC至今仍属肝胆疾病中预后很差的病种，目前其病因仍不清楚，在临床方面仍然缺少有效的处理手段。然而，由于肝移植技术的成熟与推广，给PSC中晚期患者带来了福音。国外有文献报道，PSC患者接受肝移植术后效果较好，在肝移植长期存活者中例数占居首位。

原发性硬化性胆管炎病因目前未明，而与自身免疫遗传等因素有关，因此预防尚无有效办法。

诊断

1.诊断依据 对PSC的诊断必须建立在对其临床特征，胆道阻塞的生化学指标，典型的胆道造影异常征象和肝脏组织学检查等，进行综合分析，方能作到诊断的准确无误，目前多数学者认为PSC诊断必须具备以下诸点：

(1)无胆管手术史。

(2)无胆总管结石病史。

(3)胆管壁增厚和硬化，并出现进行性梗阻性黄疸。

(4)长期随访排除胆管癌。

(5)无先天性胆管异常。

(6)无原发性胆汁性肝硬化。

2.PSC的特点 根据前述的病因，病理，临床表现，实验室及辅助性检查等，PSC可归纳如下特点，供诊断时参考。

(1)年轻男性。

(2)胆道狭窄性肝病。

(3)起病缓慢。

(4)胆管造影显示肝内外胆管多发性狭窄，不规则和“球形”征象。

(5)肝组织学检查显示胆管周围纤维化，炎症及可见的胆汁淤积。

(6)与炎性肠病，尤其溃疡性结肠炎有关。

(7)与HLA，AI-B8-DR3相关。

(8)有发生胆管癌的高度危险。

3.诊断标准 1984年由LaRusso等人建立PSC诊断标准，并于1993年和1999年由同一小组进行修订，这一标准十分准确地表明PSC的诊断和鉴别诊断原则。

(1)具有PSC特征的异常胆道造影征象(节段性或广泛性的胆道改变)。

(2)异常的临床，生化学和肝脏组织学发现(虽常为非特异性的)。

(3)排除以下情况：

①胆道钙化(除外处于静止期的情况)，

②胆道手术(不含单纯胆囊切除术)，

③先天性胆道异常，

④获得性免疫缺陷综合征相关的胆道病变，

⑤缺血性狭窄，

⑥胆道肿瘤，

⑦暴露于具有刺激性化学物质之下(如福尔马林)，

⑧其他肝病(如原发性胆管硬化或慢性活动性肝炎)。

4.临床分类 PSC临床上可有多种表现，在临床上根据病变部位和范围，Thompson按部位将其分为4型：Ⅰ型：胆总管远端硬化性胆管炎;Ⅱ型：继发于急性坏死性胆 管炎的硬化性胆管炎;Ⅲ型：慢性弥漫性硬化性胆管炎;Ⅳ型：合并有肠道炎性疾病的慢性弥漫性硬化性胆管炎。

根据硬化性胆管炎病变范围又分为：

①弥漫型，遍及肝内，外胆管;

②肝外胆管节段型;

③肝内，外胆管硬化伴有肝硬化。

鉴别诊断

PSC需与慢性活动性肝炎，继发性硬化性胆管炎，原发性胆管癌，原发性胆汁性肝硬化及自身免疫重叠综合征等相鉴别。

1.慢性活动性肝炎 早先曾有将PSC诊断为慢性活动性肝炎的报道，主要原因是在这些患者的组织学检查中发现碎片状坏死，这一现象现被认为是PSC的一个特征，依靠胆道造影可以解决两者鉴别诊断的困难，此外，慢性活动性肝炎患者多有急性肝炎病程，常有肝炎接触史，或输血，注射污染等，发病年龄较轻，一般在发病2～3周后黄疸逐渐消退，血清ALT明显升高而GGT与ALP不增高或仅轻度增高等特点，可资鉴别。

2.继发性硬化性胆管炎 该病多有胆管疾病反复发作史或胆管手术史，胆管的炎性狭窄多为环状，狭窄部位短，胆管黏膜上皮损伤明显，可有糜烂，溃疡和肉芽肿形成，常伴有结石，而PSC的胆管狭窄部较长，且病变主要在黏膜下层，呈纤维化改变，胆管黏膜完好无损，是两者主要区别点。

3.原发性胆管炎 少数PSC病例发病前仅为肝内的或肝外的胆管，当仅有肝内胆管病变时，则应注意与原发性胆管炎相鉴别，原发性胆管炎是一种多发于年轻女性的疾病，组织学上表现为非化脓性胆管炎，血清中含有高滴度的抗体，在肝外胆管不发生病变，而PSC大多发生于男性，许多患者伴有溃疡性结肠炎，无血清标记出现或抗体滴度较低可资鉴别。

4.原发性胆管癌 该病发病年龄通常在40～50岁，常有体重减轻或消瘦，手术探查及组织学检查可以确诊，对于节段性或弥漫性胆管狭窄的PSC病例，由于胆道的广泛狭窄及胆管树的广泛纤维化，将其与胆管癌区别开来较为困难，尤其是当肝内胆管未被侵及时，肝内胆管广泛性扩张更常见于胆管癌而不常见于PSC，但有肝外胆管狭窄者，一定要考虑胆管癌的可能，必要时可行细胞学或活检以排除胆管癌，值得注意的是因PSC具有恶变倾向性，无论在初诊或随访时，都应考虑到恶变的可能性，黄疸突然加重，胆道造影显示胆道或胆道节段性明显扩张，出现息肉样包块，且直径≥1.0cm，进行性狭窄或扩张等，则应考虑已发生胆管癌，此时采用血清肿瘤标记物(CEA，C19-9)和胆道细胞学检查，磁共振胆道造影和ECT等方法，对确定诊断可取令人振奋的结果。

5.原发性胆汁性肝硬化 该病发病年龄以20～40岁多见，病程徐缓，黄疸有波动，伴肝脾大，血清抗线粒体抗体阳性，免疫球蛋白明显增高，诊断，鉴别诊断上较少困难。

6.自身免疫重叠综合征(AIH/PSC) 该综合征具有自身免疫性肝炎(AIH)和PSC症状，同时符合二者的诊断标准，即高球蛋白血症，抗核或抗平滑肌抗体阳性，肝活检证明有胆道改变，并具有肝门区域坏死-炎症活动的自身免疫性肝炎患者，应考虑并发PSC(AIH/PSC重叠综合征)的可能，这时需行胆道造影以确诊或排除自身免疫重叠综合征。

应当注意，在患有溃疡性结肠炎并有持续肝功不良的患者中，确有自身免疫性活动性肝炎存在，但不如PSC常见。

对PSC患者随访5～10年，发现50%的患者可有慢性肝病，门脉高压症，腹水，门体肝性脑病，骨代谢疾病，腹泻，脂痢，脂溶性维生素缺乏及肝衰竭等，随着病情进展会出现肝脏功能损害所致的一系列后果。

PSC特有的并发症为菌血症，胆石症及胆管癌。

1.菌血症 可反复发生，可能继发于慢性胆道感染或血行细菌播散，PSC患者并发菌血症的频率及严重性难以估计，可能导致肝脓肿或其他器官(如心瓣膜)的感染。

2.胆石症 约1/3的PSC患者在疾病过程的某阶段有胆囊切除术史，其中约20%是无症状的胆囊结石，而对PSC患者超声检查结果显示25%有胆囊结石，由于大多数PSC患者为年轻男性，因此这表明PSC中胆石症发生率增加，胆管结石亦可伴发于PSC，但由于胆管炎可能发生于无胆管结石的PSC患者，故诊断较为困难，对于疑似者应行直接胆管造影以证实之，一些复发性胆管炎是因胆管结石引起，通过治疗清除胆管结石可消除发作从而减缓PSC病情进展。

3.胆管癌 PSC的尸解报告显示50%在PSC病理基础上发生胆管癌变，PSC伴胆管癌者通常伴有肝硬化，门脉高压及长病程的溃疡性结肠炎(UC)，通常年龄较大且有胆管造影进展性改变，如胆管囊性扩张，提示胆管癌发生于PSC，若PSC患者胆红素短时间内由85.5μmol/L(5mg/dl)升至171μmol/L(10mg/dl)则应考虑恶变，但需经活检或手术予以确诊，但是最近Mayo中心对60例PSC行肝移植，切除肝内仅一例有肝总管及左右肝管的上皮乳头样发育不良(认为这种病变可能为无浸润的乳头发育不良)，未见胆管发育不良及胆管癌，故PSC的胆管癌发生率可能并不高，一般认为其发病率为10%～15%。